高血压动物模型构建大全
时间：2023-01-03 阅读：2229高血压是常见的心血管系统疾病，我国高血压患病率为18.8%，影响心、脑、肾等重要脏器的结构与功能，最终可导致这些器官的功能衰竭。
高血压动物模型可分为基因相关模型与非基因相关模型。
基因相关模型包括遗传性和基因工程动物模型，非基因相关模型指在相同或相似的遗传背景下，通过环境、手术、药物等各因素诱导得到的动物模型。
1、遗传性高血压模型
1.1自发性高血压大鼠
(spontaneouslyhypertensiverats，SHR)模型
遗传性高血压模型可以模拟人类的遗传现像，其中以自发性高血压大鼠（SHR）最为常用。
SHR成鼠血压水平一般>200mmHg（1mmHg=0.133kPa），初期并没有明确的病理性紊乱证据，后期出现高血压靶器官损害，是目前国内外公认的最接近人类原发性高血压的动物模型，其亚群包括易卒中型、抗卒中型等。
SHR应用于原发性高血压病及抗高血压病药物的筛选，近年也用于脑缺血再灌注损伤模型、左室肥厚及心肌纤维化、血管重构、脑缺血的研究。但SHR对饲养条件有一定要求，且培育周期较长，价格较普通SD大鼠稍高，在实际应用中仍会受到诸如时间、环境和动物价格等因素的影响。
1.2易卒中性自发性高血压大鼠
（strokepronespontaneouslyhypertensiverat，SHRsp）模型
SHRsp系Okamoto等自因卒中死亡的SHR子代中近亲选择交配培养而成。SHRsp卒中与脑血管痉挛性收缩相关，此模型是国际公认的高血压病脑卒中的动物模型，10%发生高血压病，80%发生脑卒中，且卒中病理与人类的相似，具体表现为脑组织内不同程度的出血、小血管扩张及脑软化，神经细胞的纤维走行不清楚或消失等。
SHRsp大鼠喂养情况同SHR，在鼠龄10~15周时表现为严重高血压，但高盐负荷可加速高血压的发展与卒中的发生，成鼠血压一般超过230mmHg（1mmHg=0.133kPa），寿命较短。但SHRsp大鼠购入渠道少且种属不稳定。
1.3盐敏感性高血压病大鼠模型
盐敏感性和高钠饮食是我国高血压病的主要特点。实验证明高盐摄入与高血压病形成息息相关。
Dahl盐敏感性大鼠在喂养过程中需添加含盐的饲料才可形成高血压病，且不同周龄给予高盐对大鼠的血压及器官均有不同程度的影响，且不同盐浓度对肾脏的损害程度也不相同。
Dahl盐敏感性大鼠被广泛应用于心脑血管和肾脏损害等的研究。Dahl盐敏感性大鼠高血压病发生率高，但对饲料有一定要求且价格昂贵。
2、基因工程高血压动物模型
基因工程高血压病动物模型分为转基因动物模型和基因敲除动物模型，前者是将外源基因整合到基因组中过分表达造成高血压病，后者将相关基因定向敲除造成高血压病。
近年来，国内的基因工程小鼠如AGT－REN双转基因高血压病小鼠、多巴胺D5F173L突变基因及D5正常基因转基因小鼠、A142V转基因小鼠等应用广泛。
1、环境诱导高血压模型
1.1应激性高血压病动物模型
长期慢性应激可使机体发生应激性高血压病、应激性溃疡等应激性疾病，临床常见刺激源如噪声和学习、工作压力等。
应激性高血压动物模型多利用足底电击、噪音、震荡笼等作为应激原建模。
研究表明空气喷射压力刺激亦可使SHR血压升高，其机制与杏仁核中央核团、蓝班功能调节及皮质激素释放激素阳性神经元的作用有关。应激性高血压病实验动物模型操作简单，建模时间较长，成模率低，使其应用受到一定限制。
注：CEA：杏仁核中央核团 CHR：皮质激素释放激素 LC：蓝班
1.2饮食性高血压病动物模型
研究显示长期给予特殊饮食可诱导动物产生高血压。在实验犬正常饮食中加入牛油或猪油，喂食5~6周后血压明显增高，血浆肾素活性及去甲肾上腺素浓度增加，伴有高血脂、高血糖、胰岛素抵抗等代谢综合征表现。
喂养大鼠富含果糖的饮食亦能使血压升高，SNS、RAS激活及水钠潴留在这类模型中可能发挥一定作用。高盐饮食也可建立高血压动物模型。
此种动物模型的建立对于现临床常见饮食不健康的年轻人有很大意义，对于青年高血压病患者的发病机制、治疗及预后有着不可或缺的作用。
但建模时间较长，血压升高不甚理想，停止特殊饮食后，血压不能维持。
1.3慢性间歇低氧诱发大鼠高血压病模型
高血压病除年龄、肥胖和不良生活习惯等发病因素外，一种长期睡眠呼吸系统疾患——阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructivesleepapneahypopneasyndrome，OSAHS），也是临床可见的独立发病因素。
研究表明通过建立慢性间歇低氧诱发大鼠高血压病的模型，发现OSAHS致肾小动脉血管壁增厚，这与外周微血管阻力相关，证实了高血压病的形成与OSAHS有一定的联系。
此类模型需对环境进行严格控制，在大动物饲养中较难做到，因此在某种程度上限制了此类模型的研究和应用。
2、手术性高血压病动物模型
2.1肾性高血压病动物模型
直接对肾或肾血管实施手术造成的高血压病动物模型称为肾性高血压病动物模型，根据操作分为以下两类。
2.1.1肾血管性高血压大鼠模型
肾血管性高血压又称为肾动脉狭窄性高血压病模型，肾动脉狭窄使得肾脏缺血，肾素的合成和分泌增加，血管紧张素含量升高进而使血压升高。
此类模型适用范围广，但操作时注意肾动脉的狭窄程度。
①2肾1夹（2K1C）型。与人类高血压病病理过程具有可比性，它是目前筛选降压药物中选用较多的一种模型。
造模方法上，2K1C型大鼠模型现多采用的背部开口途径降低了大鼠的死亡率且成功率高。2K1C型应用广泛且成模率高，成模后血压波动平稳。
②2肾2夹（2K2C）型。该模型自发性脑卒中发生率高，高血压病发生过程与人类高血压病的发生发展过程相似。该模型应用于高血压靶器官如心、脑、肾等并发症防治等方面的研究，血压升高幅度较2K1C型大，并发症重但模型死亡率高。
③1肾1夹（1K1C）型。近些年来文献报道较少，其血压升高主要是由于水钠潴留、肾素-血管紧张素系统（RAAS）激活以及交感神经活性增高所致。
应用此模型探讨螺内酯对高血压病大鼠心肌肥厚的影响。此类手术方法制得的动物模型并发症重且动物死亡率更高，适用范围较局限。
2.1.2肾实质性高血压病模型大鼠模型
通过手术切除动物的部分肾脏（超过85%）、增加饮水或食物中盐含量使血压升高。其对肾脏损伤较大，对于动物正常生理功能和组织形态破坏太大且血压升高效果不满意，多配合饮食控制血压，目前在国内应用较少。
3、药物性高血压病动物模型
3.1 血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）诱发的高血压病动物模型该模型主要在肾素、血管紧张素和氧化应激等研究中应用广泛，亦应用其观测药物与炎症因子及改善心脏形态功能的作用，其适用范围近于2K1C型，造模成功率高，成模后血压稳定。
3.2 N-硝基-L-精氨酸甲酯（N-nitro-L-argininemethylester，L-NAME）诱导的高血压病动物模型L-NAME是一氧化氮合酶竞争性抑制剂，使一氧化氮的舒血管作用减弱致高血压病的发生。
该模型适用于一氧化氮系统对高血压病的影响及心血管系统损害等相关研究，造模方法操作性强，有广泛的应用前景。
3.3 醋酸去氧皮质酮（deoxycorticosteroneacetate，DOCA）诱导的高血压病动物模型DOCA是醛固酮的前体，此种方法诱导的高血压病动物模型可抑制肾素-血管紧张素的发生从而介导血压升高。
研究发现肾脏神经在DOCA-盐大鼠肾脏炎症的作用时发现，肾脏失神经支配可以消除大鼠的炎症反应并在一定程度上降低其动脉血压。
该模型还可应用于药物的靶向研究，造模方法简单，应用范围广。
3.4 辣椒辣素模型通过给实验动物注射辣椒辣素，损伤感觉神经，使其对血浆肾素活性及醛固酮的抑制性降低，从而增加盐敏感性，其机制还与脊髓背根神经降钙素基因相关肽减少、水钠潴留、局部组织血管紧张素转化酶作用有关。
4、神经源性高血压病动物模型
神经源性高血压病是由于中枢神经系统异常所致的高血压病，属于难治性高血压病，临床中患者除血压升高外常伴有三叉神经痛、耳聋、耳鸣、面肌痉挛、舌咽神经痛等症状。
相关研究提出延髓左侧腹外侧（rostralventrolateralmedulla，RVLM）的神经血管压迫或为神经源性高血压病，部分高血压病患者行微血管减压术可使血压恢复至正常水平。
有实验报道，手术压迫杂种犬小脑后下动脉压向迷走、舌咽神经亦可制得神经源性高血压病模型。此动物模型对于难治性高血压病的治疗与预后观察有极大的意义，但适用范围较局限。
单因素高血压模型造模方法、模型特点、血压升高机制及存在问题
临床高血压发病机制比较复杂，并发症多且危害较大，常见的有冠心病、糖尿病、心力衰竭、肾病及中风等。建立合适的高血压动物模型在研究高血压及其并发症方面有重大意义，是研究其发病机理、诊断标准和治疗方案的基础。
