高尿酸血症动物模型

高尿酸血症(hyperuricemia)是由各种原因引起的尿酸产生过多或肾脏排出尿酸减少，或两者兼有，使细胞外液的尿酸盐量呈超饱和状态。一般认为男性与绝经后女性，当血尿酸值持续>420μmol/ L(7.0mg/dl)，绝经前女性>350μmol/L(5.8mg/dl)被称为高尿酸血症。原发性高尿酸血症常与肥胖、高血压、高脂血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病等聚集发生，继发性高尿酸血症多由某些系统性疾病或者药物引起。近年来，随着人民生活水平的提高，饮食结构和生活习惯的改变，高尿酸血症的患病率逐年增高。重视对高尿酸血症的治疗已引起临床的关注。因而，在研究关于治疗高尿酸血症的课题时，选择科学合理的动物模型就成为一个至关重要的问题。

造模机制
增加尿酸来源或减少尿酸排泄均能升高血清尿酸浓度，从而构建高尿酸血症模型。常用来构建高尿酸血症模型的方法包括以下四个方面：

1．增加尿酸的摄入  尿酸的来源分为内源性和外源性。内源性尿酸约占体内总量的80％，由氨基酸、核苷酸及其他小分子化合物合成，或由核酸分解代谢产生；源性尿酸约占20％，主要从食物中直接摄入而获得。尿酸前体物质或富嘌呤食物可以促进尿酸的产生，常用的药物或食物主要有黄嘌呤、次黄嘌呤、酵母及沙丁鱼等。在短时间内给予大量的外源性尿酸，也可引起血尿酸明显升高。

2．抑制尿酸的排泄  体内的尿酸主要从肾脏清除，抑制肾脏排泄尿酸，可使血尿酸浓度增高，形成高尿酸血症。常用的药物包括腺嘌呤、烟酸、乙胺丁醇等。

3．抑制尿酸酶活性  尿酸酶催化尿酸氧化成过氧化氢和尿囊素等物质，造模常用的啮齿类动物体内尿酸酶的存在，是建立高尿酸血症模型的主要障碍。因此，设法消除或抑制尿酸酶的活性成为建模的关键。目前可以用化学药物或基因工程技术达到目的。氧嗪酸是尿酸酶抑制剂，属三.氮.杂.苯类化合物，结构与尿酸的嘌呤环类似，可竞争性地与尿酸酶结合，部分抑制尿酸酶的活性。

4．基因改造模型  利用基因工程技术使动物产生尿酸酶的基因缺失，获得尿酸酶缺乏的小鼠，造成高尿酸血症模型。

实验方法
1．补充尿酸或尿酸前体法  雄性Sprague- Dawley大鼠，体重(200±20)g，分笼饲养，让其适应环境1周，自由饮水进食。饲料制备：将酵母干粉、腺嘌呤均匀拌入粉碎的大鼠颗粒饲料中，酵母干粉、腺嘌呤在饲料中的含量分别为10％和0.1％。控制酵母、腺嘌呤的进食量分别为10g/kg体重和100mg/kg体重，自由饮水。在给予高嘌呤饲料后的第19天，大鼠可停用高嘌呤饲料，改用普通饲料喂养，以观察其自然恢复情况。

2．抑制尿酸的排泄致大鼠高尿酸血症模型  雄性Wistar大鼠，体重(200±10)g。腺嘌呤剂量为100mg/kg体重，乙胺丁醇用250mg/kg体重灌胃，1次/天，连续7～21天。加大腺嘌呤剂量可增加尿酸升高幅度，但肾损害较为明显。

3．尿酸酶抑制剂法  雄性Sprague-Dawley大鼠，给予次黄嘌呤500mg/kg灌胃(3％可溶性淀粉配制)，并皮下注射以羊毛脂和石蜡混合液(质量比为3:2)为溶剂的氧嗪酸100mg/kg体重。

4．尿酸氧化酶敲除小鼠  尿酸氧化酶(urate oxidase,uricase)基因敲除小鼠可出现高尿酸血症和肾病。

模型特点
1．补充尿酸或尿酸前体法  高嘌呤饲料后的第7天，血尿酸略有升高，第12、19天，大鼠血清中尿酸、肌酐、尿素氮明显升高，肾脏出现与临床痛风肾病相类似的病理改变。光镜下可见肾小管细胞肿胀，肾小管间质部位可见较多尿酸盐结晶沉积，间质有灶性淋巴单核细胞反应，个别区域有灶性纤维化。停用高酵母、腺嘌呤饲料后，动物血清中尿酸、肌酐、尿素氮水平继续上升，在停用高嘌呤饲料15天时达到高峰，24天开始回落，同时观察到的肾脏病理改变也有所减轻，两者存在一致性。到52天时，大鼠尿酸、肌酐、尿素氮已有较大幅度下降，但与正常大鼠比较仍然较高，提示肾功能要完全恢复可能还需要一段时间。因此，在造模后2个月内，可用该模型进行药物降血尿酸、改善肾功能的疗效观察。

2．抑制尿酸的排泄致大鼠高尿酸血症模型  加大腺嘌呤剂量可增加尿酸升高幅度，但肾损害较为明显，剂量增大易引起动物死亡。也有学者使用不同组合，如黄嘌呤加乙胺丁醇等。

3．尿酸酶抑制剂法  造模后3、9和12小时，模型大鼠血清尿酸浓度明显高于正常大鼠；造模后24小时，血清尿素氮和肌酐水平均明显高于正常对照组。此方法造模高尿酸水平可维持12小时以上，同时对肾脏有明显的损伤，但未见受试动物死亡。

4．尿酸氧化酶敲除小鼠  尿酸氧化酶敲除小鼠虽然出现高尿酸血症和肾病，但死亡率较高。约1/2以上的动物在4周龄以前死亡。基因敲除小鼠由于死亡率较高，在一定程度上限制了使用。

需确认的信息
1. 模型种属（大鼠还是小鼠或是其他种属）
2. 动物体重有无要求，年龄有无要求
3. 雌雄有无要求
4. 模型构建具体方案
5. 取材要求（采血、取组织样本）