癫痫模型

癫痫动物模型是研究癫痫病理机制和药物开发的核心工具。不同造模方法模拟不同癫痫类型（局灶性/全面性、急性/慢性），其分子机制、关键蛋白及临床转化路径各异。

一、化学诱导模型

1. 匹鲁卡品（Pilocarpine）模型

• 方法：腹腔注射胆碱能激动剂匹鲁卡品（联合锂盐预处理），诱导持续癫痫状态（SE），后续出现自发性反复发作（SRS）。

• 机制通路：

胆碱能系统过度激活→谷氨酸能神经元兴奋性毒性→海马CA1/CA3区神经元死亡。

炎症反应：IL-1β、TNF-α上调，胶质细胞活化促进癫痫发生（Epileptogenesis）。

表观遗传调控：HDAC介导的组蛋白乙酰化异常导致神经可塑性基因（如BDNF）表达失调。

• 关键蛋白：

NMDA受体（GRIN2A/B）：介导钙内流，触发凋亡（Caspase-3激活）。

mTOR通路：SE后mTOR过度激活促进异常突触重构。

• 临床关联：

颞叶癫痫（TLE）：模拟海马硬化病理，用于抗癫痫药物（如左乙拉西坦）耐药性研究。

雷帕霉素（mTOR抑制剂）在难治性TLE临床试验中显示减少发作频率（NCT03198949）。

2. 海人酸（Kainic Acid, KA）模型

• 方法：侧脑室/海马注射KA，诱导边缘系统癫痫。

• 机制通路：

AMPA/KA受体激活→钙超载→线粒体功能障碍→ROS生成。

胶质细胞-神经元交互：星形胶质细胞释放ATP通过P2X7受体加剧神经兴奋。

• 关键蛋白：

Caspase-1：介导炎症小体激活，释放IL-1β。

GluR2亚基：AMPA受体亚型缺失导致钙通透性增加。

• 临床关联：

炎症靶向治疗：临床试验评估Anakinra（IL-1受体拮抗剂）对耐药癫痫的疗效（NCT03733119）。

3. 戊四氮（PTZ）模型

• 方法：反复亚惊厥剂量PTZ诱导全面性强直-阵挛发作。

• 机制通路：

GABA_A受体抑制→Cl⁻内流减少→神经元去极化。

BDNF-TrkB通路：慢性PTZ激活TrkB促进癫痫敏化。

• 关键蛋白：

GABA_A受体α1亚基（GABRA1）：表达下调降低抑制性神经传递。

KCC2：氯离子转运体下调导致GABA能抑制功能反转。

• 临床关联：

GABA能药物：苯二氮�类药物（如地西泮）的快速抗癫痫作用验证。

二、电刺激模型（如点燃模型）

• 方法：重复电刺激杏仁核/海马，逐渐降低发作阈值直至自发性发作。

• 机制通路：

突触可塑性异常：LTP增强（NR2B亚基磷酸化）、LTD减弱。

神经再生：齿状回颗粒细胞异位迁移形成异常神经网络。

• 关键蛋白：

BDNF：促进苔藓纤维出芽（Mossy Fiber Sprouting）。

NMDA受体NR2B亚基：磷酸化增强突触传递。

• 临床关联：

抗癫痫药物开发：拉莫三嗪（钠通道阻滞剂）通过抑制谷氨酸释放减少点燃进展。

三、遗传性癫痫模型

1. GAERS（Genetic Absence Epilepsy Rats）

• 方法：自发性失神发作，伴典型6-9Hz棘慢波。

• 机制通路：

T型钙通道（Cav3.2）：丘脑-皮层环路振荡异常。

GABA_B受体功能失调：皮层GABA能抑制减弱。

• 关键蛋白：

CACNA1H基因：编码Cav3.2通道，突变导致低阈值钙电流增加。

• 临床关联：

乙琥胺（T型钙通道阻滞剂）用于儿童失神癫痫的一线治疗。

2. Scn1a突变模型（Dravet综合征）

• 方法：Scn1a基因敲除小鼠，模拟钠通道功能丧失。

• 机制通路：

抑制性中间神经元功能障碍：Nav1.1缺失导致GABA能抑制减弱。

温度敏感性发作：HCN通道代偿性上调加剧过度兴奋。

• 关键蛋白：

Nav1.1（SCN1A）：突变导致Dravet综合征。

HCN1：过度表达增强神经元起搏电流。

• 临床关联：

大麻二酚（CBD）：FDA批准用于Dravet综合征，减少惊厥发作（Devinsky et al., 2017）。

四、创伤后癫痫模型（如皮质挫伤模型）

• 方法：液压冲击或皮质穿透伤诱导创伤后癫痫。

• 机制通路：

血脑屏障破坏：血清白蛋白渗漏激活TGF-β信号→星形胶质细胞增生。

铁沉积：血红素降解产物引发氧化应激（HO-1上调）。

• 关键蛋白：

Albumin：通过TGFR2激活Smad通路。

mTOR通路：促进瘢痕相关癫痫网络形成。

• 临床关联：

雷帕霉素：临床试验评估其对创伤后癫痫的预防作用（NCT03123018）。

五、模型选择与临床转化策略

模型未来研究方向

多组学整合：结合单细胞测序与蛋白质组学，解析癫痫发生时空动态。

精准医疗模型：利用CRISPR构建患者特异性突变模型（如DEPDC5突变）。

闭环调控系统：基于光遗传/化学遗传学模拟临床神经调控（如VNS、DBS）。

通过模型机制与临床表型的深度关联，可加速新型抗癫痫药物（如腺苷类似物、Kv7通道开放剂）及非药物干预（如生酮饮食）的转化应用。

需确认的信息
1. 模型种属（大鼠还是小鼠或是其他种属）
2. 动物体重有无要求，年龄有无要求
3. 雌雄有无要求
4. 模型构建具体方案
5. 取材要求（采血、取组织样本）