抑郁症动物模型

抑郁症的动物模型是研究其病理机制和药物研发的重要工具。不同的造模方法模拟了抑郁症的不同病因和表型，涉及多种分子机制和信号通路。

1. 慢性不可预知温和应激模型（CUMS）

• 造模方法：通过随机施加多种轻度应激源（如禁食、昼夜颠倒、潮湿垫料、社交隔离等）持续数周，模拟人类长期压力环境。

• 机制通路：

HPA轴失调：慢性应激激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴），导致皮质酮（CORT）升高，抑制海马神经元再生。

BDNF-TrkB通路抑制：应激降低脑源性神经营养因子（BDNF）及其受体TrkB的表达，损害神经可塑性。

炎症通路激活：慢性应激上调促炎因子（IL-6、TNF-α）和NF-κB信号通路。

• 关键蛋白：

CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）、ACTH（促肾上腺皮质激素）、GR（糖皮质激素受体）。

BDNF、TrkB、p75NTR（神经营养因子受体）。

NF-κB、IL-6、TNF-α。

• 临床研究关联：

抑郁症患者血浆皮质醇升高，海马体积缩小，与HPA轴过度激活一致。

抗抑郁药（如SSRIs）可通过上调BDNF改善症状，临床研究显示BDNF水平与治疗反应正相关。

炎症标志物（如CRP、IL-6）在部分患者中升高，提示抗炎治疗潜力（如使用COX-2抑制剂）。

2. 社交挫败应激模型（SDS）

• 造模方法：让实验动物反复遭受优势同类的攻击和社交排斥，诱导抑郁样行为。

• 机制通路：

奖赏环路异常：伏隔核（NAc）多巴胺（DA）信号减弱，前额叶皮层（PFC）-边缘系统连接异常。

表观遗传修饰：组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性改变影响基因表达（如BDNF）。

小胶质细胞激活：中枢炎症反应通过TLR4/MyD88通路加剧神经损伤。

• 关键蛋白：

DA受体（D1R、D2R）、DAT（多巴胺转运体）。

HDAC5、MeCP2（表观调控因子）。

TLR4、MyD88、IL-1β。

• 临床研究关联：

社交回避和快感缺失是抑郁症核心症状，与DA系统功能障碍相关。

表观遗传药物（如HDAC抑制剂）在临床试验中探索性应用。

抗炎药物（如米诺环素）在难治性抑郁症中显示部分疗效。

3. 药物诱导模型（如利血平或皮质酮）

• 造模方法：

利血平模型：注射利血平耗竭单胺类递质（5-HT、NE、DA），诱导运动不能和体温下降。

皮质酮模型：长期高剂量皮质酮注射模拟HPA轴亢进。

• 机制通路：

单胺耗竭：利血平抑制囊泡单胺转运体（VMAT），导致突触递质耗竭。

糖皮质激素受体（GR）抵抗：皮质酮通过负反馈抑制GR，损害海马神经发生。

• 关键蛋白：

VMAT2、SERT（5-HT转运体）、NET（NE转运体）。

GR、FKBP5（GR伴侣蛋白）、SGK1（糖皮质激素调节激酶）。

• 临床研究关联：

单胺假说推动SSRIs、SNRIs的研发，临床验证其疗效。

GR功能异常与抗抑郁治疗抵抗相关，FKBP5基因多态性影响药物反应。

4. 基因编辑模型（如5-HTT或BDNF敲除）

• 造模方法：

5-HTT KO小鼠：敲除5-羟色胺转运体基因，模拟人类5-HTTLPR短等位基因携带者。

BDNF条件性敲除：特定脑区（如海马、前额叶）BDNF表达缺失。

• 机制通路：

5-HT信号紊乱：5-HTT缺失导致突触间隙5-HT水平异常，影响突触可塑性。

神经营养缺陷：BDNF缺乏导致神经元萎缩和突触连接减少。

• 关键蛋白：

SERT、5-HT受体（如5-HT1A、5-HT2A）。

BDNF、TrkB、CREB（转录调控因子）。

• 临床研究关联：

5-HTTLPR多态性与抑郁易感性及SSRIs疗效相关（如STAR*D研究）。

血清BDNF水平作为抑郁症生物标志物，电休克治疗（ECT）可显著提升BDNF。

5. 嗅球切除模型（OBX）

• 造模方法：手术切除嗅球，引发边缘系统代偿性异常。

• 机制通路：

5-HT/NE系统失调：前脑5-HT和NE含量下降，海马神经发生减少。

胆碱能系统亢进：乙酰胆碱（ACh）释放增加，加剧焦虑样行为。

• 关键蛋白：

TPH2（5-HT合成限速酶）、MAO（单胺氧化酶）。

ChAT（胆碱乙酰转移酶）、AChE（乙酰胆碱酯酶）。

• 临床研究关联：

抗胆碱能药物（如阿米替林）的疗效支持胆碱能假说。

该模型对SSRIs敏感，常用于药物筛选。

模型比较：

CUMS/SDS：适合研究环境应激与神经可塑性。

药物模型：快速验证单胺类药物疗效。

基因模型：揭示遗传易感性和表观遗传机制。

• 局限性：

动物无法完全模拟人类情感体验（如自杀意念）。

种属差异（如啮齿类与人类HPA轴反应不同）。

• 转化医学：

多模型联合使用可提高机制研究的全面性。

结合生物标志物（如BDNF、炎症因子）和神经影像技术（fMRI）推动个体化治疗。

通过整合动物模型与临床研究，可深化对抑郁症异质性的理解，并为新型治疗靶点（如抗炎、神经营养、表观遗传调控）提供依据。

需确认的信息
1. 模型种属（大鼠还是小鼠或是其他种属）
2. 动物体重有无要求，年龄有无要求
3. 雌雄有无要求
4. 模型构建具体方案
5. 取材要求（采血、取组织样本）