晶莱生物研究热点之铁死亡

       此前我们曾介绍过细胞死亡领域新宠--铁死亡(ferroptosis)：一种在小分子物质诱导下发生的氧化性细胞死亡，具有铁离子依赖性。

       多种物质和外界条件可引发Ferroptosis，如小分子erastin通过抑制质膜上的胱氨酸-谷氨酸交换体，降低了细胞对胱氨酸的获取，使得GPX4的底物--谷胱甘肽合成受阻，进而引发膜脂ROS的积累和Ferroptosis；

       此外，另一种小分子RSL3作为GPX4的抑制剂也可引发Ferroptosis。近期Nature发文表明铁死亡参与癌症免疫治疗。

       虽然此前研究发现铁死亡与多种疾病相关，包括神经系统疾病、肿瘤（特别是乳腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤）、缺血再灌注损伤、肾损伤、动脉粥样硬化、糖尿病、心脏病等，但人们并不知道它与癌细胞死亡或免疫细胞有关。

       这篇研究论文发现免疫治疗激活的CD8+T细胞增强了肿瘤细胞内铁死亡特异性脂质过氧化，铁死亡的增强有助于免疫治疗的抗肿瘤疗效。在机制上，CD8+T细胞释放的干扰素γ（IFNγ）下调了谷氨酸胱氨酸反转运系统Xc-的两个亚单位slc3a2和slc7a11的表达，损害了肿瘤细胞对胱氨酸的吸收，从而促进了肿瘤细胞脂质过氧化和铁死亡。

       在小鼠模型中，cyst（e）inase（一种同时降解半胱氨酸和胱氨酸的工程酶）与检查点阻断剂联合使用可协同增强T细胞介导的抗肿瘤免疫和诱导肿瘤细胞铁死亡，从而耗尽胱氨酸或半胱氨酸。

       在癌症患者中，系统Xc-的表达与CD8+T细胞标签、IFNγ的表达、以及患者预后均呈负相关。

       对纳武单抗（Nivolumab）治疗前后患者转录组的分析显示，纳武单抗临床获益与SLC3A2表达减少、IFNγ和CD8增多相关。

       因此，T细胞促进肿瘤铁死亡是一种抗肿瘤机制，结合检查点阻断靶向这一途径是一种潜在的治疗方法。

       这些发现表明靶向铁死亡途径有望让癌症免疫治疗更加有效。

       原文参见：“CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy”。