当前位置:首页 > 技术资源 > 科研干货

晶莱生物研究热点之铁死亡

时间:2019-06-11 阅读:300

       此前我们曾介绍过细胞死亡领域新宠--铁死亡(ferroptosis):一种在小分子物质诱导下发生的氧化性细胞死亡,具有铁离子依赖性。


       多种物质和外界条件可引发Ferroptosis,如小分子erastin通过抑制质膜上的胱氨酸-谷氨酸交换体,降低了细胞对胱氨酸的获取,使得GPX4的底物--谷胱甘肽合成受阻,进而引发膜脂ROS的积累和Ferroptosis;


       此外,另一种小分子RSL3作为GPX4的抑制剂也可引发Ferroptosis。近期Nature发文表明铁死亡参与癌症免疫治疗。


       虽然此前研究发现铁死亡与多种疾病相关,包括神经系统疾病、肿瘤(特别是乳腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤)、缺血再灌注损伤、肾损伤、动脉粥样硬化、糖尿病、心脏病等,但人们并不知道它与癌细胞死亡或免疫细胞有关。


       这篇研究论文发现免疫治疗激活的CD8+T细胞增强了肿瘤细胞内铁死亡特异性脂质过氧化,铁死亡的增强有助于免疫治疗的抗肿瘤疗效。在机制上,CD8+T细胞释放的干扰素γ(IFNγ)下调了谷氨酸胱氨酸反转运系统Xc-的两个亚单位slc3a2和slc7a11的表达,损害了肿瘤细胞对胱氨酸的吸收,从而促进了肿瘤细胞脂质过氧化和铁死亡。


       在小鼠模型中,cyst(e)inase(一种同时降解半胱氨酸和胱氨酸的工程酶)与检查点阻断剂联合使用可协同增强T细胞介导的抗肿瘤免疫和诱导肿瘤细胞铁死亡,从而耗尽胱氨酸或半胱氨酸。


       在癌症患者中,系统Xc-的表达与CD8+T细胞标签、IFNγ的表达、以及患者预后均呈负相关。


       对纳武单抗(Nivolumab)治疗前后患者转录组的分析显示,纳武单抗临床获益与SLC3A2表达减少、IFNγ和CD8增多相关。


       因此,T细胞促进肿瘤铁死亡是一种抗肿瘤机制,结合检查点阻断靶向这一途径是一种潜在的治疗方法。


       这些发现表明靶向铁死亡途径有望让癌症免疫治疗更加有效。


       原文参见:“CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy”。 


1560247895904219.jpg