晶莱生物之线粒体自噬

       线粒体作为组织内稳态必不可少的能量发生器和程序性凋亡和坏死细胞死亡的通道，其核心功能使得线粒体的质量和数量需受到严格控制。

       线粒体自噬（Mitophagy）是细胞自噬装置对线粒体的靶向吞噬和破坏，通常被认为是线粒体质量控制的主要机制。

       目前，介导Mitophagy的经典通路包括：

        A．PINK1-Parkin通路。在stress 条件下，PINK1稳定在OMM上，促进了帕金的招募。帕金泛素化几种外膜成分。多聚泛素链随后被PINK1磷酸化，作为自噬机制的“吃我”信号。适配器蛋白(p62, OPTN, NDP52)识别线粒体蛋白上的磷酸化的多聚泛素链，并通过与LC3结合，启动自噬体形成。TBK1磷酸化OPTN，从而增强其与泛素链的结合亲和力。OPTN-TBK1复合物建立了促进线粒体清除的前馈机制。Gp78, SMURF1, MUL1, SIAH1和ARIH1代表了E3泛素连接酶靶向OMM蛋白在成核吞噬之前。PINK1-Parkin通路通过靶向MFN和Miro进行蛋白酶体降解来调节线粒体动力学和运动。

        B.受体介导。BNIP3、NIX和FUNDC1核分裂吞噬受体定位于OMM，与LC3直接相互作用，介导线粒体清除。在线粒体损伤后，PHB2和cardiolipin外化到OMM并与LC3相互作用。不同的受体保证了不同组织和不同刺激的特异性。NIX和BNIP3磷酸化增强了它们与LC3的联系。CK2、Sc激酶和PGAM5磷酸酶均影响FUNDC1磷酸化状态，调节缺氧时线粒体动力学。

        在过去的十年中，我们对Mitophagy是如何、为什么以及在什么特定条件下被激活的理解已经大大增加。越来越多的证据表明，非Mitophagy调节的线粒体质量控制机制对于维持正常组织的稳态更为重要，而Mitophagy则是一种急性组织应激反应。

        此外，以前未被认识的与线粒体数量控制、代谢重编程和细胞分化相关的Mitophagy调控表明，将Mitophagy中遗传或获得性缺陷与神经退行性疾病、心血管疾病、癌症联系起来的机制比正常线粒体质量失调更为复杂。

        为此，研究Mitophagy在病理条件下哪些物质可以诱发线粒体自噬反应，又由哪些分子特异性介导了线粒体自噬通路的激活，在疾病发生发展中发挥怎样的作用，是亟需解答的关键科学问题。