炎症性肠病（IBD）作为全球高发的慢性消化系统疾病，影响着全球约0.3%-0.5%的人口，涵盖克罗恩病（CD）与溃疡性结肠炎（UC）两大核心类型。遗传、环境、饮食、免疫等多重因素共同参与疾病发生发展，而肠道微生物组是连接这些因素的重要调控环节。

2025年3月，一篇题为《Microbiota in inflammatory bowel disease: mechanisms of disease and therapeutic opportunities》的特邀综述发表于《Nature Reviews Microbiology》（IF=104.6）。本文突破传统单一细菌研究框架，系统总结细菌、真菌和病毒等跨界微生物群落在IBD中的变化特征，并围绕免疫调控、代谢介导、神经免疫互作以及微生物组靶向干预策略展开讨论，为理解IBD发生机制和探索新的治疗方向提供了系统性总结。

1. 从单一菌群变化拓展到跨界微生物组研究

IBD相关微生态变化不仅涉及细菌，还包括真菌、病毒等多类微生物。不同微生物群落之间的变化以及其功能影响，共同参与疾病相关过程。

2. 系统总结微生物代谢物调控IBD的作用机制

短链脂肪酸、胆汁酸以及吲哚类代谢物等微生物来源分子，可通过影响肠道屏障、免疫细胞功能和炎症状态参与疾病调控。

3. 揭示微生物与免疫、神经系统之间的复杂互作

除经典免疫调控外，文章进一步总结了肠道菌群、神经系统和免疫系统之间的互作关系，为理解IBD复杂症状提供新的研究视角。

4. 梳理微生态治疗策略的发展方向

从粪菌移植、饮食干预，到定义菌群组合和工程化微生物，微生态调控正在成为IBD治疗研究的重要方向。

传统研究多聚焦肠道细菌变化，而本文进一步整合细菌、真菌、病毒等多类微生物群落，呈现“多王国微生物群落”在IBD中的复杂作用。

1. 细菌：从组成变化到功能异常

肠道细菌占肠道微生物组的大部分组成，主要包括厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes），同时也是短链脂肪酸等重要代谢物的主要来源。

IBD状态下，肠道菌群组成和功能发生改变：

组成特征：

活动期IBD患者中，部分短链脂肪酸产生菌（如普拉梭菌、罗氏菌属等）丰度下降，而肠杆菌科、梭杆菌属、Ruminococcus gnavus等IBD相关菌群增加。

研究趋势：

当前微生物组研究已逐渐从菌群组成差异分析，转向菌株水平功能解析，并结合宏基因组、代谢组等多组学技术探索微生物功能变化。

2. 真菌：参与炎症调控的重要微生物群落

相比细菌，真菌在肠道微生物组中的丰度较低，但近年来逐渐受到关注。

研究发现，IBD患者肠道真菌群落组成发生变化，其中念珠菌属、马拉色菌属等真菌变化与疾病状态相关。

其中，部分高损伤能力白色念珠菌菌株可产生念珠菌溶素（candidalysin），该分子能够损伤上皮细胞膜，并诱导炎症相关反应。

由于真菌丰度较低，其研究仍面临检测和功能验证方面的挑战。目前，ITS测序、培养方法以及多界抗体谱分析等技术被用于进一步解析真菌与宿主免疫之间的关系。

3. 病毒：噬菌体与真核病毒共同参与微生态调控

肠道病毒组研究起步较晚，目前认为病毒组变化可能通过影响微生物群落结构以及宿主免疫反应参与IBD过程。

部分研究发现，CD患者病毒组组成与UC患者及健康人群存在差异，其中部分噬菌体类群在IBD患者中富集。

此外，动物模型研究显示，在Atg16L1遗传易感背景下，鼠诺如病毒感染可加重肠道损伤，说明病毒因素可能与宿主遗传因素共同影响疾病表型。

肠道微生物组参与IBD发生发展的过程，并不是由单一菌群变化决定，而是通过代谢物调控、免疫互作以及神经免疫网络等多种机制共同影响疾病进程。

1. 微生物代谢物：连接菌群与宿主的重要媒介

肠道微生物不仅通过组成变化影响疾病，还可以通过产生多种代谢物调节宿主功能。

（1）短链脂肪酸（SCFAs）：维持肠道稳态的重要代谢物

短链脂肪酸主要包括乙酸、丙酸和丁酸，是肠道菌群利用膳食纤维发酵产生的重要代谢产物。

其中，丁酸不仅可作为肠上皮细胞的重要能量来源，还参与维持肠道屏障功能和调节免疫稳态。

研究发现，IBD患者中部分产短链脂肪酸菌群减少，而丙酸、丁酸等短链脂肪酸可通过多种机制促进Treg细胞分化，参与维持肠道免疫平衡。

（2）胆汁酸代谢：菌群影响宿主免疫的新途径

肠道菌群参与初级胆汁酸向次级胆汁酸的转化过程。

IBD状态下，菌群组成变化可能影响胆汁酸代谢平衡，进而通过FXR、TGR5等相关信号通路影响肠道免疫环境。

此外，部分胆汁酸代谢产物还能够调节免疫细胞功能，与炎症状态变化相关。

（3）其他微生物代谢物参与炎症调控

除短链脂肪酸和胆汁酸外，色氨酸代谢产生的吲哚类代谢物也是近年来关注的重要方向。

部分微生物来源吲哚代谢物能够通过芳香烃受体（AHR）相关通路影响免疫细胞功能，并参与肠道屏障维持。

此外，微生物还可通过竞争营养物质、产生抑菌分子等方式影响肠道生态平衡。

2. 微生物-免疫互作：影响炎症持续发展的关键环节

IBD并非单纯由微生物变化引起，而是微生物、遗传因素和宿主免疫反应共同作用的结果。

（1）先天免疫：遗传因素影响宿主微生物识别能力

肠道免疫系统需要持续识别并调节大量微生物信号。

部分IBD相关遗传因素会影响宿主对微生物的响应能力。

例如：

NOD2相关变异：

NOD2参与识别细菌来源分子，其功能异常可能影响潘氏细胞抗菌功能以及肠道微生态稳定。

CARD9相关变异：

CARD9参与真菌识别和免疫信号传递，其异常可能影响宿主对真菌群落变化的响应。

ATG16L1相关变异：

与细胞自噬、潘氏细胞功能以及免疫调节相关。

这些遗传因素可能通过改变宿主-微生物互作方式，影响IBD发生风险。

（2）适应性免疫：菌群调节T细胞功能

肠道菌群能够影响多种免疫细胞状态，其中T细胞调控是IBD研究的重要方向。

部分菌群及其代谢物能够影响：

·Th17细胞分化； 

·Treg细胞功能； 

·炎症相关细胞因子释放。

例如，部分产短链脂肪酸菌群减少可能影响免疫耐受，而部分炎症相关菌群增加可能促进异常免疫反应。

因此，菌群变化与免疫失衡之间的关系，是当前IBD机制研究的重要方向。

3. 神经免疫互作：IBD研究中的新方向

近年来，肠-脑轴和神经免疫调控逐渐成为IBD研究的重要方向。

肠道神经系统能够感知微生物相关信号和组织损伤状态，并参与调节肠道运动、疼痛感知以及炎症反应。

研究发现，肠道菌群及其代谢物可能影响神经递质水平、神经元活动以及免疫细胞功能，从而参与IBD相关症状调控。

此外，感觉神经元释放的CGRP等神经肽也可能参与调节免疫细胞功能，影响炎症环境。

这一方向进一步拓展了传统“菌群-免疫”研究模式，使研究者开始关注微生物、神经系统和免疫系统之间的复杂网络。

随着对肠道微生态作用机制认识的深入，研究者开始探索通过调节微生物组改善IBD的新策略。

1. 粪菌移植（FMT）：恢复微生态平衡的探索

粪菌移植通过将健康供体来源的微生物群引入患者肠道，尝试恢复肠道微生态平衡。

目前，FMT在IBD治疗中的研究主要集中于溃疡性结肠炎。

多项随机对照研究显示，FMT能够使部分UC患者获得临床缓解，但不同研究之间疗效存在差异，可能受到供体菌群组成、移植方式以及患者疾病状态等因素影响。

未来，FMT的发展方向可能从传统菌群移植逐渐转向精准化菌群设计。

2. 饮食干预：通过调节菌群影响疾病过程

饮食是影响肠道微生态的重要因素。

研究发现，高度加工食品、高脂饮食等饮食模式可能影响肠道菌群组成，而膳食纤维摄入则能够促进部分有益代谢物产生。

目前，针对IBD患者的饮食干预策略包括：

·特定饮食模式调整；

·膳食纤维补充；

·完全肠内营养（EEN）等。 

但由于不同患者菌群基础存在差异，饮食干预效果仍需要结合个体情况进一步研究。

3. 新型微生态治疗策略

除FMT和饮食干预外，研究团队正在探索更加精准的微生态治疗方式。

包括：

定义菌群组合：
通过设计明确组成的微生物组合，替代复杂菌群移植，提高干预可控性。

工程化微生物：
利用合成生物学改造微生物，使其产生特定功能分子或调节局部炎症环境。

噬菌体治疗：
利用噬菌体特异性调节部分细菌群落，在动物模型中已显示出调控炎症的潜力。

这些策略目前仍处于探索阶段，仍需要进一步验证安全性和有效性。

随着测序技术和分析方法的发展，IBD微生物组研究已经从早期的菌群组成分析，逐渐转向结合多组学技术解析微生物功能以及宿主响应机制。

单一菌群检测能够发现微生物组成变化，但难以解释这些变化如何影响疾病过程。因此，目前研究更加关注微生物组、代谢组、转录组以及单细胞分析等技术的联合应用。

1. 宏基因组学：解析菌群组成与功能变化

宏基因组测序能够在整体水平分析肠道微生物群落组成，并进一步解析微生物基因功能。

相比传统16S rRNA测序，宏基因组技术不仅能够观察菌群丰度变化，还可以分析：

·微生物功能基因；

·代谢通路变化；

·菌株水平差异。

在IBD研究中，宏基因组分析有助于发现与疾病状态相关的微生物功能特征，并进一步探索其与炎症表型之间的联系。

2. 代谢组学：连接微生物变化与疾病表型

微生物产生的代谢物是连接菌群和宿主的重要媒介。

代谢组学能够检测：

·短链脂肪酸；

·胆汁酸衍生物；

·吲哚类代谢物；

·其他微生物来源小分子。

结合微生物组数据，可以进一步分析：

菌群变化
↓
代谢产物改变
↓
宿主免疫和屏障功能变化

之间的关联。

3. 单细胞技术：解析细胞层面的炎症变化

单细胞测序技术能够进一步解析不同细胞群体在疾病状态下的变化。

在IBD研究中，单细胞技术可用于分析：

·不同免疫细胞亚群变化；

·肠上皮细胞状态改变；

·细胞间相互作用关系。

通过单细胞分析，研究者能够进一步理解不同细胞群体在炎症发生和恢复过程中的作用。

4. 类器官与动物模型：验证微生物作用机制

多组学研究能够帮助发现潜在关联，但仍需要进一步功能验证。

目前，研究者通常结合：

·人源肠道类器官；

·动物炎症模型；

·细胞功能实验；

验证微生物及其代谢物对宿主细胞和疾病表型的影响。

例如，类器官模型可用于研究微生物代谢物对肠上皮屏障功能的影响，而动物模型则能够进一步评价相关干预策略对整体炎症状态的作用。

通过多模型结合，可以建立从微生物变化到疾病表型之间更加完整的机制证据链。

目前，IBD微生物组研究正在从“发现相关性”逐渐走向“解析作用机制”。

与此同时，多组学技术、人源化模型以及动物实验体系的结合，将进一步推动IBD研究从疾病描述走向机制解析。

未来的微生态治疗也可能不再局限于简单改变菌群组成，而是根据患者微生物特征、代谢状态以及免疫表型，发展更加精准的干预策略。