Cell Stem Cell｜子宫内膜类器官“模拟月经周期”，揭示无瘢痕再生新机制

子宫内膜在月经周期中周期性地脱落和再生，而在这一过程中不会留下疤痕，这依赖其独特的自我修复能力。其对子宫内膜异位症等疾病，及其他组织的再生研究有重要意义。然而其具体的修复机制一直是个谜，月经期和月经后早期再生阶段的人体样本获取困难，限制了对内膜修复过程的连续观察。

2026年4月，Cell Stem Cell 发表研究论文 “An in vitro menstrual cycle using organoids captures epithelial cell transitions during menstruation and regeneration of the human endometrium”。研究团队首次利用人子宫内膜类器官（EOs）建立体外月经周期（IVMC）模型，使类器官在体外依次经历激素诱导分化、激素撤退、机械性破碎和再生过程。

同时，Nature 以“This organoid can menstruate — and shows how tissue can repair itself” 为题，对这项研究同步进行了报道。

该研究将月经期后子宫内膜如何重新修复这一过程，转化为可在体外重复观察的类器官模型。结果显示，WNT7A 与破碎后再生过程相关，并影响类器官的长期培养和恢复能力；管腔早期上皮细胞也可释放 CXCL、Annexin、WNT 等相关信号，参与免疫募集、血管修复和上皮重建。

体外月经周期（IVMC）重现上皮细胞周期性分解与再生过程

1. 建立可重复模拟月经周期的子宫内膜类器官模型

研究团队利用人子宫内膜类器官建立 IVMC 方案，使类器官在体外依次经历雌激素刺激、孕激素相关分化、激素撤退、机械性破碎和再生过程。该模型可重复模拟子宫内膜上皮在月经周期中的关键动态，包括分化、脱落样变化和再生。

2. 再生期类器官呈现接近体内管腔上皮的转录特征

通过整合人体子宫内膜单细胞数据和类器官转录组数据，研究团队发现，破碎后再生期类器官与月经期和增殖期的体内管腔早期上皮状态相似，说明 IVMC 模型能够捕捉子宫内膜上皮脱落后再生的关键细胞状态。

3. WNT7A 与内膜上皮再生反应密切相关

WNT7A 在体内月经期管腔上皮中富集，并在 IVMC 模型中随破碎和再生过程出现动态变化。WNT7A敲除后，类器官长期传代和冻存恢复能力下降，说明 WNT7A 对子宫内膜上皮长期维持具有重要作用。

4. 单细胞分析进一步追踪破碎后上皮细胞如何进入再生

研究团队对 IVMC 模型不同时间点的类器官进行单细胞 RNA 测序，结果显示在类器官破碎后，纤毛细胞和非纤毛细胞都会出现短暂变化：一部分细胞先进入损伤修复相关状态，随后在雌激素刺激下重新进入增殖阶段。WNT7A 在这一过程中呈动态表达，说明其可能参与子宫内膜上皮从损伤修复到再生增殖的转换。

5. 管腔早期上皮可释放多类修复相关信号

管腔早期上皮细胞可通过 CXCL、Annexin 和 WNT 等通路，与免疫细胞、血管相关细胞及其他上皮细胞发生联系。进一步检测发现，CXCL8/IL-8 等修复相关因子在 IVMC 模型中动态变化。由此可见，管腔早期上皮并不只是覆盖创面，也可能通过释放修复相关信号，参与免疫募集、血管修复和上皮重建。

1. 子宫内膜类器官可在体外连续模拟分化、脱落样变化和再生过程

子宫内膜上皮在月经周期中会依次经历增殖、分泌期分化、激素撤退、组织脱落和再生。为了在体外重建这一过程，研究团队建立了体外月经周期（IVMC）模型。

实验中，研究团队先将子宫内膜类器官重新解离并培养成新的类器官，再依次用雌激素（E2）、孕激素（P4）、泌乳素（PRL）和环磷酸腺苷（cAMP）模拟内膜增殖和分泌期分化；随后撤去激素，并通过机械性破碎模拟月经期组织脱落，最后重新加入雌激素观察类器官再生。

结果显示，类器官在 IVMC 过程中出现分泌细胞标志 SCGB2A2、纤毛细胞标志 FOXJ1 和增殖标志 MKI67 的动态变化；转录组分析也显示，不同时间点的类器官呈现不同表达状态。破碎后 24 小时，类器官中与损伤修复和再生相关的基因明显变化。PLAUR 免疫组化结果显示，破碎后再生阶段的类器官能够模拟月经期内膜上皮的部分应答特征。

整体来看，IVMC 模型可以在体外连续模拟子宫内膜上皮从激素诱导分化，到组织破碎，再到重新生长的过程。

2. 破碎后再生的类器官接近月经期和增殖期管腔上皮状态

月经后内膜能够迅速完成上皮覆盖和组织修复，但具体哪些上皮状态参与这一过程并不清楚。研究团队利用人体子宫内膜单细胞 RNA 测序数据建立体内上皮细胞参考图谱，再将 IVMC 中不同阶段的类器官表达谱与体内细胞状态对应起来。

体内单细胞数据覆盖23位供体的子宫内膜样本，包含不同月经周期阶段。UMAP分析显示出多个上皮细胞群，不同群体在月经周期中占比不同。研究团队进一步根据标志基因对这些体内上皮群体进行注释，并将类器官在 IVMC 不同阶段的表达谱投射到体内参考细胞状态中。

结果显示，破碎后再生阶段的类器官中，体内“管腔早期上皮”相关特征增加。该细胞群在体内月经期和增殖期中具有较高代表性，并富集于与组织修复和再生相关的生物过程。

该结果说明IVMC模型不仅重现了形态上的“破碎—再生”，也在转录层面捕捉到与体内再生期上皮相近的细胞状态。

3. WNT7A 标记管腔早期上皮，并参与类器官长期维持

结合前期研究结果，研究团队发现破碎后再生的类器官更接近体内月经期和增殖期的管腔早期上皮。在进一步筛选相关分子时，WNT7A成为重点关注对象。

体内单细胞数据中，WNT7A 主要表达在管腔早期上皮细胞中；月经期子宫内膜组织的原位杂交结果也显示，WNT7A信号集中在管腔相关区域。也就是说，WNT7A 与月经期后内膜表面上皮的修复过程关系密切。

在 IVMC 模型中，WNT7A 表达会随着激素撤退、类器官破碎和再生过程发生变化。破碎后 24 小时，类器官中的 WNT7A 信号明显增强，说明它参与了内膜上皮从损伤修复进入再生阶段的过程。

为了进一步验证 WNT7A 的作用，研究团队建立了 WNT7A 敲除类器官。与野生型类器官相比，WNT7A 敲除后，类器官连续传代能力变差，冻存后能够恢复生长的克隆比例也下降。

由此可见，WNT7A 不只是再生阶段的一个相关标志分子，也影响子宫内膜类器官的长期维持和再生能力。

4. 再生窗口中出现短暂的纤毛和非纤毛上皮状态，WNT7A 连接破碎后应答与增殖

为了观察类器官破碎后，上皮细胞如何一步步恢复生长，研究团队在多个时间点进行了单细胞 RNA 测序。采样时间包括破碎前激素撤退 48 小时、破碎后 12 小时、24 小时、48 小时，以及重新加入雌激素后 24 小时和 48 小时。

单细胞分析显示，在类器官破碎后，不同类型的上皮细胞会出现阶段性变化：纤毛细胞和非纤毛细胞在破碎后的短时间内先进入损伤修复相关阶段，随后在雌激素刺激下逐渐恢复增殖。

WNT7A 在这一过程中也发生动态变化。它主要出现在部分上皮细胞群中，并随着破碎后修复和雌激素刺激过程发生改变。结合体内子宫内膜单细胞数据可以看出，破碎后和雌激素处理后的类器官细胞，与人体月经后修复阶段的上皮细胞更为接近。

这一部分结果说明，IVMC 模型不仅能让类器官“重新长起来”，还可以追踪内膜上皮从损伤修复到重新增殖的细胞变化过程。

5. 管腔早期上皮作为再生期信号枢纽，连接免疫募集和血管修复相关通路

子宫内膜破碎后，组织修复并不只是上皮细胞重新长回去，免疫细胞募集、血管修复和局部炎症调控也会参与这一过程。为了判断管腔早期上皮是否参与这些修复反应，研究团队进一步分析了可能释放的分子信号。

分析显示，管腔早期上皮细胞可通过CXCL、Annexin 和 WNT 等通路，与其他上皮细胞、免疫细胞和血管相关细胞建立联系。其中，CXCL8/IL-8和 ANXA1在IVMC再生过程中发生动态变化；类器官培养上清中也能检测到 IL-8 蛋白，并且其水平会随不同时间点发生变化。

ANXA1免疫组化结果进一步显示，月经期子宫内膜组织和破碎后24小时类器官中均可见 ANXA1 信号。

综上所述，管腔上皮并不是单纯覆盖创面的细胞层，而是在再生过程中主动释放修复相关分子，参与免疫细胞募集、血管修复和上皮重建。

该研究为子宫内膜月经期脱落和再生研究提供了一个可重复、可操作的人源体外模型。以往研究很难连续追踪人体月经期早期再生过程，而 IVMC 模型使研究者能够在体外按时间顺序观察上皮分化、激素撤退、破碎和再生。

本研究也重新强调了管腔上皮在子宫内膜再生中的作用。传统观点更多关注未脱落的基底部腺体作为再生来源，而该研究显示，管腔早期上皮在月经后修复过程中具有明显的伤口修复和信号调控特征。WNT7A、CXCL8、ANXA1 等分子为理解子宫内膜上皮再生、免疫细胞募集和血管修复提供了新的线索，为剖析子宫内膜在健康和疾病状态下的独特再生程序开辟了新途径。