Nature Communications｜慢性压力会让化疗“打折”？仿生纳米囊泡切断神经-肿瘤串扰
时间：2026-05-25 阅读：110
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慢性压力与肿瘤进展之间的关系，近年来受到越来越多关注。压力状态下，交感神经系统（SNS）被持续激活，去甲肾上腺素（NE）等神经递质升高，可通过肾上腺素能受体信号影响肿瘤细胞增殖、转移、免疫微环境和治疗反应。
胰腺癌常用化疗药物之一是吉西他滨（GEM），但胰腺癌间质致密、免疫抑制强，药物进入和发挥作用都受到限制。慢性压力还会增强交感神经信号，进一步促进肿瘤细胞生长、TAM 偏向免疫抑制状态，并加重 ECM 沉积，从而削弱化疗效果。
2026 年 5 月，Nature Communications 发表研究论文 “Disrupting sympathetic nerve-tumor crosstalk via biomimetic nanovesicles to augment chemotherapy efficacy under chronic stress”。
研究团队构建了装载普萘洛尔（propranolol，Pro）的仿生杂合纳米囊泡 Pro@hNVs，用于阻断慢性压力下的 β-肾上腺素能受体（ADRB）信号，并增强 GEM 在胰腺癌模型中的治疗效果。
Pro@hNVs 由 M1 巨噬细胞来源囊泡和 pH 敏感脂质体融合而成。前者帮助颗粒进入胰腺肿瘤组织，后者在肿瘤偏酸性环境中释放Pro。释放后的Pro可阻断 ADRB2 相关交感神经信号，同时推动 TAM 从 CD206⁺ M2 样状态转向 CD80⁺/CD86⁺ M1 样状态，从而减弱慢性压力对化疗的不利影响。
1. 揭示慢性压力可加重胰腺癌进展和肿瘤微环境异常
研究团队在慢性束缚应激（CRS）正位 Panc02 胰腺癌模型中发现，慢性压力可增加肿瘤重量和转移结节，并伴随交感神经相关标志、ADRB2 信号、M2 样肿瘤相关巨噬细胞和胶原沉积升高，结果显示慢性压力会使肿瘤微环境更偏向神经活跃、免疫抑制和间质致密状态。
2. 构建装载普萘洛尔的仿生杂合纳米囊泡 Pro@hNVs
研究团队将 M1 巨噬细胞来源纳米囊泡与 pH 敏感脂质体融合，构建了可装载普萘洛尔（Pro）的 Pro@hNVs。该体系兼具 M1 来源囊泡的肿瘤富集和基质降解能力，以及脂质体的载药和酸性环境响应释放特征。
3. 同时阻断交感神经-肿瘤细胞和交感神经-巨噬细胞串扰
Pro@hNVs 在酸性环境下释放 Pro，可抑制 ADRB2 相关信号，降低交感神经刺激下肿瘤细胞增殖、迁移和 NGF 分泌。同时，Pro@hNVs 还能推动 M2 样 TAM 向 M1 样表型转变，并通过 TNF 相关作用削弱交感神经样细胞活性。
4. 通过 ECM 降解提高肿瘤富集和组织深部渗透
hNVs/Pro@hNVs 保留 MMP9、MMP14 相关基质降解能力，可降低肿瘤 collagen I 水平。与普通脂质体相比，hNVs/Pro@hNVs 在肿瘤组织中的富集和深部渗透能力更强，为 Pro 在肿瘤局部发挥作用提供了递送基础。
5. 联合吉西他滨增强慢性压力下的胰腺癌化疗效果
在慢性压力正位胰腺癌模型中，GEM+Pro@hNVs 联合治疗降低肿瘤负荷和转移结节，并延长了小鼠生存时间。联合处理还降低肿瘤内交感神经相关标志，促进 TAM 向 M1 样表型转变，并增强 CD8⁺ T 细胞浸润和杀伤相关活性。
1. 慢性压力促进胰腺癌进展，并加重交感神经相关微环境改变
本研究首先观察慢性压力对胰腺癌进展和肿瘤微环境的影响，相比邻近非肿瘤胰腺组织，胰腺肿瘤组织中 β3-tubulin、TH、ADRB2 和 NE 水平均升高，说明胰腺肿瘤微环境中存在更活跃的交感神经相关信号。
在 CRS 正位 Panc02 胰腺癌模型中，慢性压力处理使肿瘤重量增加，肠系膜转移结节增多。肿瘤组织中 β3-tubulin、TH、NE 和 NGF 水平升高，提示交感神经相关信号进一步增强。
免疫细胞组成也发生变化：经CRS 处理后，肿瘤组织中 TAM 比例升高，其中 CD206⁺ M2 样 TAM 增加；ADRB2 阳性区域扩大，collagen I 沉积增加。
这些变化共同说明，慢性压力不仅推动肿瘤进展，也使肿瘤微环境更偏向神经活跃、间质致密和免疫抑制状态。
A. Pro@hNVs 用于慢性压力下增强化疗的机制示意；B-C. CRS 条件下正位 Panc02 肿瘤重量和肠系膜转移结节增加；D-G. β3-tubulin 和 TH 免疫荧光显示肿瘤交感神经相关标志增强；H-I. 肿瘤组织中 NE 和 NGF 水平升高；J. 肿瘤免疫细胞组成变化；K. TAM 亚群变化，M2 样 TAM 增加；L-M. ADRB2 免疫组化及阳性区域定量；N-O. collagen I 染色显示 ECM 沉积增加。
2. Pro@hNVs 的构建与理化表征
普萘洛尔（Pro）可阻断 β1/β2 肾上腺素能受体，抑制慢性压力相关信号，但全身给药存在半衰期短、心率降低和低血压等限制。为提高其在肿瘤局部的作用，研究团队将 Pro 装载进仿生杂合纳米囊泡，构建 Pro@hNVs。
Pro@hNVs 由 M1 巨噬细胞来源纳米囊泡和 pH 敏感脂质体融合而成，并包载 Pro。FRET、SDS-PAGE、CD86 检测和 TEM 图像证明该体系成功构建。
表征结果显示，Pro@hNVs 可稳定装载 Pro，包封效率约 72%，载药量约 6%。在 pH 6.5 条件下，24 小时释放约 72% Pro；在 pH 7.4 条件下释放约 43%，说明其在肿瘤偏酸性环境中释放更快。70天内颗粒大小、电位和分散性变化不明显，说明体系较稳定。
图2 | Pro@hNVs 的构建与理化表征
A. FRET 验证 M1-NVs 与脂质体融合；B. SDS-PAGE 显示 hNVs 和 Pro@hNVs 保留 M1 巨噬细胞/M1-NVs 蛋白谱；C. CD86 检测验证 M1 来源特征；D. TEM 显示 hNVs 和 Pro@hNVs 呈球形囊泡结构；E-F. 粒径和电位表征；G. Pro 在不同 pH 条件下的释放曲线；H-J. Pro@LIPs 和 Pro@hNVs 在 PBS 或含血清体系中的长期稳定性。
3. Pro@hNVs 抑制交感神经-肿瘤细胞串扰
为模拟慢性压力下的交感神经刺激，研究团队用异丙肾上腺素（ISO）处理 Panc02 胰腺癌细胞。ISO 处理后，Panc02 细胞增殖和迁移增强，NGF 表达和分泌也增加，说明交感神经信号可增强肿瘤细胞活性，并促进肿瘤细胞释放神经生长相关因子。
在偏酸性的 pH 6.5 条件下，Pro@LIPs 和 Pro@hNVs 均可降低ISO诱导的 Panc02 细胞增殖和迁移；而在没有 ISO 刺激时，Pro@hNVs 对 Panc02 细胞活力影响不明显。由此可见，Pro@hNVs主要不是直接杀伤肿瘤细胞，而是阻断交感神经信号带来的促肿瘤作用。
随后，研究团队将 Panc02 细胞上清用于培养 PC12 细胞。ISO 处理后的 Panc02 上清可促进 PC12 细胞增殖和神经突起延伸；加入 Pro@hNVs 后，这种作用减弱。说明Pro@hNVs不仅能抑制交感神经信号对肿瘤细胞的刺激，也能减少肿瘤细胞对神经样细胞生长的促进作用。
图3 | Pro@hNVs 抑制交感神经-肿瘤细胞串扰
A. Pro@LIPs 和 Pro@hNVs 在酸性条件下降低 ISO 刺激的 Panc02 细胞活力；B-C. Pro@LIPs 和 Pro@hNVs 抑制 ISO 诱导的 Panc02 细胞迁移；D-E. Pro@LIPs 和 Pro@hNVs 降低 ISO 诱导的 NGF 表达和分泌；F. Pro@LIPs 和 Pro@hNVs 处理后的 Panc02 上清降低 PC12 细胞活力；G-H. PC12 细胞神经突起延伸减少，说明肿瘤细胞对神经样细胞的促生长作用被削弱。
4. Pro@hNVs 抑制交感神经-巨噬细胞串扰
慢性压力相关肾上腺素能信号也会影响巨噬细胞状态。ISO 刺激 RAW264.7 细胞后，M1 相关 Tnf 表达下降，M2 相关 Arg1 和 Mgl1 表达上升，TNF 分泌减少，说明 ISO 可推动巨噬细胞向 M2 样免疫抑制状态偏移。
Pro@hNVs 在 pH 6.5 条件下表现出更强的重编程作用：CD80⁺、CD86⁺ M1 相关细胞比例升高，CD206⁺ M2 相关细胞比例下降，TNF 分泌增加。该作用来自两部分：释放的 Pro 阻断 ADRB 信号，hNVs 本身也具有促进 M2 样巨噬细胞向 M1 样状态转变的能力。
随后，研究团队用 Pro@hNVs 处理后的巨噬细胞上清培养 PC12 细胞。该上清可降低 PC12 细胞活力并减少神经突起延伸；加入 TNF 抑制剂 etanercept 后，这一作用被削弱；外源补充 TNF 后作用恢复。
这说明 Pro@hNVs 重塑巨噬细胞后，TNF 相关信号参与了对交感神经样细胞功能的抑制。
A-C. Pro@hNVs 调节 ISO 刺激后巨噬细胞中 Tnf、Arg1 和 Mgl1 表达；D-E. CD80⁺、CD86⁺ M1 相关细胞比例升高；F. CD206⁺ M2 相关细胞比例下降；G. TNF 分泌增加；H. Pro@hNVs 重编程巨噬细胞上清降低 PC12 细胞活力；I-J. PC12 神经突起长度减少，且该作用与 TNF 相关。
5. Pro@hNVs 降解肿瘤 ECM，提高肿瘤富集和深部渗透
胰腺癌间质致密，肿瘤内 ECM 沉积会阻碍药物进入深部组织。由于 M1 巨噬细胞来源囊泡可能携带基质降解相关活性，研究团队进一步检测 hNVs 和 Pro@hNVs 是否能帮助药物进入肿瘤内部。
结果显示，hNVs 和 Pro@hNVs 中含有 MMP9 和 MMP14，并具有 MMP 活性，说明 Pro 装载没有破坏 hNVs 的基质降解能力。在 CRS 正位 Panc02 模型中，hNVs 和 Pro@hNVs 均可降低肿瘤组织中的 collagen I 信号。
体内分布实验显示，相比普通脂质体，hNVs 更容易在肿瘤中富集；Pro@hNVs 也能提高肿瘤内 Pro 水平。使用 MMP 抑制剂 Batimastat 后，Pro@hNVs 的肿瘤富集下降，说明其进入肿瘤与 MMP 介导的 ECM 降解有关。
肿瘤穿透实验进一步显示，普通脂质体主要停留在肿瘤血管附近，而 hNVs 可更深入分布到肿瘤间质中。整体来看，hNVs 能帮助 Pro@hNVs 更好地进入胰腺肿瘤组织深部。
A. hNVs 和 Pro@hNVs 中检测到 MMP9 和 MMP14；B. MMP 活性验证；C. hNVs 和 Pro@hNVs 降解胶原；D-E. 体内肿瘤 collagen I 信号降低；F-G. IR780 标记 hNVs 在肿瘤中富集增强；H-I. 离体器官成像显示 hNVs 肿瘤富集高于普通脂质体；J. 肿瘤内 Pro 定量显示 Pro@hNVs 递送效率更高，且受 MMP 抑制剂影响；K-L. hNVs 荧光从血管周围扩
6. Pro@hNVs 单药在 CRS 正位胰腺癌模型中抑制肿瘤进展
在确认 Pro@hNVs 能干预神经-肿瘤细胞和神经-巨噬细胞串扰，并改善肿瘤富集后，研究团队在 CRS 正位 Panc02 模型中评估其单药治疗效果。
Pro@hNVs 处理后，肿瘤重量低于 Pro 和 Pro@LIPs 组，肠系膜转移结节减少，小鼠生存时间延长。Pro@hNVs 相比 Pro 和 Pro@LIPs 分别使肿瘤重量降低 74.3% 和 57.5%，使肠系膜转移结节减少 79.6% 和 66.7%，并分别延长小鼠生存时间约 19 天和 12 天。
肿瘤微环境也发生改变，Pro@hNVs 处理后，CD11c⁺ TAM 比例升高，CD206⁺ TAM 比例下降，肿瘤内 TNF 水平增加，CD8⁺ T 细胞比例升高。与此同时，β3-tubulin、TH、NE 和 NGF 水平降低，说明肿瘤内交感神经相关信号受到抑制。
A. CRS 正位 Panc02 模型中 Pro@hNVs 治疗流程；B-C. 肿瘤图像和肿瘤重量；D-E. 肠道图像和肠系膜转移结节数量；F. 小鼠生存曲线；G-H. CD11c⁺ TAM 增加、CD206⁺ TAM 减少；I. 肿瘤内 TNF 水平升高；J. CD8⁺ T 细胞比例升高；K-N. β3-tubulin 和 TH 免疫荧光及定量降低；O-P. 肿瘤内 NE 和 NGF 水平下降。
7. Pro@hNVs 联合 GEM 增强 CRS 模型中的化疗效果
GEM 处理后，Panc02 细胞和 CRS 正位 Panc02 肿瘤中的 ADRB2 水平均升高，说明化疗可能增强肿瘤对交感神经信号的依赖。
在 CRS 正位 Panc02 模型中，GEM+Pro@hNVs 联合治疗效果最强：肿瘤重量下降，肠系膜转移结节减少，部分小鼠肿瘤完全消退，并延长了小鼠生存时间。
在机制上，GEM 单药会增强 β3-tubulin、TH、NE 和 NGF 等交感神经相关指标，而 Pro@hNVs 可减弱这些变化。联合治疗还促进 TAM 向 CD11c⁺、CD80⁺、CD86⁺ 表型转变，降低 CD206⁺ TAM 比例，并增加 CD8⁺ T 细胞及 GzmB⁺CD8⁺ T 细胞。
整体来看，Pro@hNVs 与 GEM 联合并不是简单叠加，而是同时抑制交感神经信号、重塑 TAM 表型并增强 T 细胞抗肿瘤反应。
A. CRS 正位 Panc02 模型中 GEM+Pro@hNVs 联合治疗流程；B-C. 肿瘤图像和肿瘤重量；D-E. 肠道图像和肠系膜转移结节数量；F. 小鼠生存曲线；G-J. β3-tubulin 和 TH 免疫荧光及定量；K-L. 肿瘤内 NE 和 NGF 水平；M-P. CD11c⁺、CD80⁺、CD86⁺ 和 CD206⁺ TAM 比例变化；Q-S. CD8⁺ T、CD69⁺CD8⁺ T 和 GzmB⁺CD8⁺ T 细胞比例变化；T. 肿瘤内 TNF 水平变化
8. CUMS 模型中进一步验证联合治疗效果
CRS 是一种相对固定的慢性压力建模方式。为了模拟更接近临床患者所经历的不确定慢性压力，研究团队进一步建立慢性不可预知温和应激（CUMS）模型。
CUMS 处理同样诱导小鼠出现焦虑样行为和血清 NE 水平升高。在 CUMS 正位 Panc02 模型中，GEM+Pro@hNVs 联合治疗仍表现出更强的抗肿瘤作用：肿瘤负荷下降，转移减少，肿瘤内交感神经相关标志降低。
在免疫微环境方面，联合治疗降低 CD206⁺ TAM 比例，增加 CD11c⁺/CD80⁺/CD86⁺ TAM 以及 CD8⁺ T、CD69⁺CD8⁺ T、GzmB⁺CD8⁺ T 细胞相关指标。本部分研究结果显示，在另一种慢性压力模型下，Pro@hNVs 仍可增强 GEM 疗效并改善肿瘤神经-免疫微环境。
A-F. CUMS 正位 Panc02 模型中联合治疗降低肿瘤负荷、减少转移并改善治疗结果；G-L. β3-tubulin、TH、NE 和 NGF 等交感神经相关指标下降；M-P. TAM 表型向更偏 M1 样状态转变；Q-T. CD8⁺ T 细胞浸润和活化增强，提示抗肿瘤免疫反应改善。
9. 患者来源胰腺癌肿瘤切片中验证联合治疗作用
为进一步接近人源肿瘤场景，研究团队使用胰腺癌患者来源新鲜肿瘤切片进行体外处理。经GEM+Pro@hNVs 处理后，Ki67⁺CD45⁻ 细胞比例下降，MUC1⁺Ki67⁺ 细胞数量减少，说明联合处理可抑制患者来源肿瘤组织中的癌细胞增殖。肿瘤切片中的 β3-tubulin 和 TH 阳性区域也同步降低，提示交感神经相关信号受到抑制。
免疫细胞状态也发生改变：CD80⁺ TAM 比例升高，CD206⁺ TAM 比例下降，GzmB⁺CD8⁺ T 细胞比例增加。该结果说明，联合处理不仅影响肿瘤细胞增殖和神经相关标志，也改善了患者来源肿瘤切片中的免疫微环境。
但需要注意的是，本部分研究为体外肿瘤切片实验，不能等同于患者治疗效果。
A. 患者来源胰腺癌肿瘤切片经 PBS、GEM、Pro@hNVs 或 GEM+Pro@hNVs 处理 4 天后，Ki67⁺CD45⁻ 细胞比例变化；B-C. MUC1/Ki67 免疫荧光图像及 MUC1⁺Ki67⁺ 细胞数量统计，显示增殖性胰腺癌细胞减少；D-E. β3-tubulin 免疫荧光图像及阳性区域定量；F-G. TH 免疫荧光图像及阳性区域定量；H-J. CD80⁺ TAM、CD206⁺ TAM 和 GzmB⁺CD8⁺ T 细胞比例变化，显示联合处理促进 TAM 表型转变并增强 CD8⁺ T 细胞杀伤相关活性。
该研究将慢性压力、交感神经信号、肿瘤细胞、TAM 和化疗耐受放入同一实验框架中，指出慢性压力下化疗效果下降并不只来自肿瘤细胞本身，也与神经-免疫-肿瘤微环境持续互作有关。
Pro@hNVs 的设计价值在于同时处理两个问题：
一方面，释放 Pro 阻断 ADRB2 介导的交感神经-肿瘤细胞串扰；
另一方面，M1 来源 hNVs 与 Pro 共同推动 M2 样 TAM 向 M1 样表型转变，削弱交感神经-巨噬细胞串扰。
相比单纯使用 Pro 或单独化疗，该体系更强调在肿瘤局部同时完成递送、穿透、神经信号阻断和免疫微环境重塑。
本研究结果显示，癌症神经科学可能成为理解肿瘤治疗反应的重要切入点。对于胰腺癌这类间质致密、治疗反应有限的肿瘤，交感神经信号、慢性压力状态和化疗诱导的 ADRB2 表达变化，都可能影响最终药效。
结语
本研究围绕慢性压力下胰腺癌化疗反应下降这一问题，构建了装载 Pro 的仿生杂合纳米囊泡 Pro@hNVs。该体系利用 M1 巨噬细胞来源囊泡实现肿瘤富集和 ECM 降解，并通过酸性肿瘤微环境触发 Pro 释放。
在正位胰腺癌模型中，Pro@hNVs 可阻断 ADRB2 相关交感神经-肿瘤细胞串扰，并推动 M2 样 TAM 向 M1 样表型转变。与 GEM 联合后，Pro@hNVs 可减弱慢性压力和化疗诱导的交感神经功能，改善免疫微环境，并增强胰腺癌化疗效果。
患者来源肿瘤切片实验进一步显示，GEM+Pro@hNVs 可降低增殖性肿瘤细胞比例，减少神经相关标志，并促进 TAM 和 CD8⁺ T 细胞相关抗肿瘤免疫变化。该研究为慢性压力相关肿瘤治疗耐受提供了新的实验解释，也为神经-肿瘤串扰干预提供了临床前研究依据。
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