国自然热点 | 内质网应激在肾脏疾病研究中的机制及应用！
时间：2024-08-12 阅读：216
内质网稳态失调是各种肾脏疾病进展的关键因素，可能代表着潜在的治疗靶点。肾驻留细胞内质网稳态失调不仅影响特征性病理生理标志物，而且通过促进肾脏炎症和纤维化，引发多种肾脏疾病的发生和发展。
在内质网应激期间，几种保护机制被激活，包括未折叠蛋白反应（UPR）、内质网相关降解（ERAD）和内质网相关自噬或内质网自噬，以恢复体内平衡
在慢性肾脏病中，各种致病因素，包括游离脂肪酸、血管紧张素 II、晚期糖基化终产物和高血糖症，会破坏内质网稳态，其特征是大量错误折叠蛋白质的积累。ER应激诱导UPR、ERAD、自噬或ER-自噬和EOR恢复ER稳态。然而，由至少三个 UPR 应激传感器 IRE1 α、PERK 和 ATF6 组成的 UPR 的持续激活会触发肾内源细胞凋亡，导致肾脏疾病的进展。
已鉴定出8种哺乳动物ER自噬受体，包括FAM134B、SEC62、RTN3L、CCPG1、ATL3、TEX264、TRIM13和CALCOCO1。
药物性肾毒性AKI包括顺铂诱导的AKI，其特征是ER应激。AKI期间激活UPR可以在短期内防止ER应激的负面影响
各种致病因素，如缺血、毒性、感染和炎症，会导致肾内源细胞内质网应激。内质网应激诱导的自噬可促进恢复并限制肾脏炎症。相反，持续启动普遍定期审议会损害恢复进程。严重的内质网应激导致从 AKI 到 CKD 过渡期间的适应不良修复。
A. ER 和高尔基体之间的双向膜运输由 COPI 和 COPII 介导。当MUC1 fs蛋白在早期分泌途径中被困在含有TMED9货物受体的囊泡中，不能被溶酶体迅速降解时，有毒MUC1的积累导致粘蛋白1肾病（MKD）。
B. ER 应激诱导线粒体中 ROS 的产生。高尔基体、内质网和线粒体之间的界面是激活 NLRP3 炎症小体引起焦亡的重要枢纽。
C. 跨膜和卷曲结构域家族 1 （TMCC1） 集中在 ER -内体膜接触位点，并控制 ER 相关的芽裂变和随后向高尔基体的货物分选。
D. 内质网中与线粒体直接相连的部分称为线粒体相关内质网膜（MAM），它由多种蛋白质组成，包括肌醇三磷酸受体（IP3R）、电压依赖性阴离子通道（VDAC）、葡萄糖调节蛋白75（GRP75）和丝素蛋白2（Mfn2）PACS-2、DsbA-L。钙可以从内质网运输到线粒体。线粒体裂变也发生在 MAM 位点。
此外，MAM与自噬、线粒体自噬和铁死亡密切相关。
肾脏疾病相关的内质网应激的生物标志物
肾病内质网稳态的调节剂的治疗效果
目前，内质网靶向药物的研究仍处于起步阶段，对活性靶向分子的类型及其数量了解有限。
表观遗传酶阻滞也是改善肾脏损伤的一个有前途的靶点。
近年来，H3K9和H3K27组蛋白甲基化介导的表观遗传学动力学是调控ATF4和XBP1转录因子表达的关键，为调控急性ER应激反应的病理后果提供了潜在的治疗策略。
组蛋白去甲基化酶（HDM）（KDM4C和含Jumonji结构域的蛋白-3）的药理学抑制被认为有助于消除肾损伤期间适应不良的UPR激活引发的病理后果。
参考文献：
Research progress on endoplasmic reticulum homeostasis in kidney diseases.Dan Wu, Li-Feng Huang, Xiao-Cui Chen, Xiao-Rong Huang, Hui-Yuan Li, Ning AN, Ji-Xin Tang, Hua-Feng Liu & Chen Yang .Cell Death & Disease volume 14, Article number: 473 (2023)
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