高尿酸血症模型

临床上高尿酸血症(hyperuricemia)是指机体细胞外液的尿酸盐呈超饱和状态，高尿酸血症患者的血尿酸盐通常超过417μmol/L，其发生机制主要为尿酸生成增多或肾脏尿酸排泄减少。超高蛋白膳食是引起机体嘌呤代谢紊乱的重要原因，过量糖类、脂肪、蛋白质、盐的摄入及大量饮酒与本病发病率增加密切相关。5％～12％的高尿酸血症患者会发展成为痛风，痛风不仅可以侵犯患者的骨和关节，而且还容易累及肾脏和心血管系统。高尿酸血症及原发性痛风与人类肥胖症、高脂血症、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病呈显著正相关，高尿酸血症也是机体发生动脉粥样硬化的危险因素之一；同时心脑血管疾病伴发高尿酸血症的患者常易诱发急性心肌梗死、卒中，使这些疾病的发病率和病死率增高。因此，痛风和糖尿病一样，也是危害人类健康的一种严重的代谢性疾病。目前，国内外高尿酸血症模型的复制方法主要有：①给予模型动物饲喂、注射次黄嘌呤。②用氧嗪酸抑制大鼠或小鼠尿酸酶活性。③通过胚胎干细胞同源性重组，破坏小鼠尿酸酶基因(EC1171313)，再用基因重组法获得尿酸酶缺乏的突变小鼠，制成高尿酸血症模型小鼠。

1 大鼠高尿酸血症模型

(1)复制方法 
体重约200g成年雄性大鼠，分别以200mg/kg体重、250mg/kg体重的剂量给大鼠灌服腺嘌呤加乙胺丁醇，每天灌服1次；200mg/(kg·d)为中剂量，250mg/(kg·d)为高剂量；中、高剂量大鼠于给药第7, 14, 21日时血尿酸水平均可升高。

(2)模型特点  
增加模型动物体内尿酸、尿酸前体(次黄嘌呤、黄嘌呤)的量，或抑制肾小管尿酸的分泌均可引起机体血尿酸水平升高。大剂量给予尿酸或尿酸前体来提高大鼠血尿酸水平为目前复制大鼠高尿酸血症模型的主要方法，有些是在前者的基础上联合抑制尿酸排泄药(乙胺丁醇、烟酸等)或尿酸酶抑制剂(oxonic acid)。上述腺嘌呤法运用最多，通常采用饲料喂养和灌胃两种途径，但是饲料喂养由于动物个体差异，导致摄入药物量不均而造成模型动物血尿酸变化不均一。而经口灌服腺嘌呤加乙胺丁醇造模则药量容易控制，模型动物血尿酸变化比较稳定。模型制作过程中乙胺丁醇的应用可增加尿酸在动物体内的蓄积，使模型效果更为理想。本模型制作方法简单，形成高尿酸血症时间较短，效果显著。

(3)比较医学  
临床上高尿酸血症是由于尿酸产生过多和/或肾脏排泄尿酸减少所致的疾病。由于啮齿类动物体内尿酸代谢与人类有很大差异，这些动物体内的尿酸可以继续通过尿酸酶等进一步分解成为尿囊素。而人则缺乏尿酸酶，大部分以尿酸形式从尿中排出。虽然存在上述差异，但目前啮齿类动物仍被广泛用于高尿酸血症的模型制作和研究。大鼠高尿酸血症时常导致其肾功能损害，因此多用于复制高尿酸血症肾病模型，观察高尿酸血症时机体肾脏、脾脏的病理变化。而小鼠则常用于单纯高尿酸血症模型的建立，或合并其他疾病如高脂血症、尿酸性肾病等模型的研究。

2 小鼠高尿酸血症模型

1.次黄嘿呤高尿酸血症小鼠模型

(1)复制方法  
体重约为20g的KM小鼠，按1000mg/kg体重的剂量一次性经腹腔注射次黄嘌呤(hypoxanthine)，注射后分别于预定时间采血作血尿酸测定。

(2)模型特点  
经腹腔注射次黄嘌呤后0.5h，模型小鼠血清尿酸值达到高峰，至6h后血清尿酸值可降低到一半，但仍接近高尿酸血症的临床诊断标准。与正常对照动物相比，模型动物血清尿酸值明显升高并可持续24h。其中0.5～1h期间，尿值已超过血清尿酸值的饱和浓度。当采用低于1000mg/kg体重剂量的次黄嘌呤剂量造模时，则不但不能显著升高血清尿酸值，反而会导致血尿酸降低，原因可能是激活机体代谢酶系统或肾脏代偿功能加强所致。模型制作方法简单，成模时间短，模型表现较稳定。

(3)比较医学  
由于人类高尿酸血症病因复杂，影响因素多，形成时间长，因此制备相应的动物模型较困难。高尿酸血症患者除表现为尿酸排泄减少外，常伴有机体嘌呤代谢紊乱。本模型采用直接注射生成尿酸的前体物质——次黄嘌呤的方法，可以较简便地建立稳定性较好的高尿酸血症动物模型。模型适用于抗高尿酸血症药物治疗和药物筛选方面的研究。

2.氧嗪酸钾盐高尿酸血症小鼠模型

(1)复制方法  
体重约为28g的雄性KM小鼠，按300mg/kg体重的剂量经腹腔注射氧嗪酸钾盐，注射后2h后其血尿酸水平明显升高，与正常对照对比有显著差异(P<0.001)。

(2)模型特点  
本模型制作方法简便，短时间内就可造成血尿酸升高，重复性好，但模型小鼠形成的高尿酸血症仅能维持5h，也存在时效性。本模型在国际上使用较为普遍，通常用于抗高尿酸血症和痛风药物治疗作用的评价。

(3)比较医学  
高尿酸血症时机体出现尿酸生成增多或肾脏尿酸排泄减少。本模型使用的氧嗪酸(oxonic acid)，是一种化学尿酸酶抑制剂，它可抑制模型小鼠体内的尿酸酶活性，使动物体内的尿酸不能分解，从而造成机体内血清尿酸生成增多，最后形成高尿酸血症动物模型。本模型的造模机制、高尿酸血症的发生时间和维持时间，与腺嘌呤造成的高尿酸血症动物模型明显不同，后者主要是采取增加动物体内的尿酸含量造模，同时高尿酸血症的维持时间也较长。

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