国自然热点 | 中性粒细胞在癌症抗体治疗中的机制
时间：2024-10-08 阅读：178
中性粒细胞是人类循环中最丰富的免疫细胞类型，占循环白细胞的 50%-70%。它们在抵御入侵病原体（尤其是细菌和真菌）的初始防御中至关重要。
在很多的肿瘤研究中观察到大量中性粒细胞，多项研究表明，肿瘤相关中性粒细胞 （TAN） 可能促进肿瘤生长和转移，同时抑制抗肿瘤免疫反应。
在癌症调理素抗体存在的情况下，中性粒细胞可以作为真正的免疫效应细胞。在此过程中，它们通过 FcR 识别调理素化的癌细胞。这些 FcR 的下游信号传导促进中性粒细胞介导的肿瘤细胞杀伤。目前的研究表明，中性粒细胞可以通过涉及胞浆吞作用的机制杀死调理素化的癌细胞，这最终会导致裂解性/坏死性细胞死亡，我们将其称为细胞凋亡。此外，中性粒细胞可能有助于其他免疫细胞的募集和激活，并刺激适应性抗肿瘤免疫，从而进一步促进肿瘤细胞的消除。中性粒细胞效应子功能甚至可以通过干扰先天免疫检查点 CD47-SIRPα 来进一步促进。
①中性粒细胞通过不同的 Fc 受体识别抗体调理素化的肿瘤细胞 。
② 它们形成紧密的细胞间相互作用和 Mac-1 依赖性细胞毒性突触 。
③ 通过胞吞作用，中性粒细胞从靶细胞中啃食细胞膜的小块和胞质溶胶 。
④ 这导致膜转移到中性粒细胞，这在一开始不一定是致命的 。然而，特别是在多次细胞凋亡事件/命中后，膜破坏会导致一种坏死类型的细胞死亡，称为细胞凋亡
中性粒细胞诱导靶细胞凋亡案例：
中性粒细胞可能通过 Fas-Fas-ligand （FasL） 通路诱导肿瘤细胞死亡。Fas 受体是一种在各种细胞上表达的死亡受体 （DR）。FasL 交联 Fas 导致死亡结构域的三聚体化和随后的 caspase 通路激活。FasL 是 TNF 超家族的一员，在活化的 T 淋巴细胞和 NK 细胞上表达，它们利用这种机制杀死病毒感染的细胞。中性粒细胞也表达 FasL，因此原则上可以使用该途径诱导肿瘤细胞凋亡。
中性粒细胞具有调节适应性免疫反应的抑制 （A） 和激活 （B） 机制。
中性粒细胞可以通过影响 T 细胞存活或增殖来限制细胞毒性 T 细胞反应。
①通过胞吞作用以及 ROS 或细胞毒性颗粒的释放。此外，它们可能表达免疫抑制分子，例如 PD-L1 或精氨酸酶 （Arg1）。
② 中性粒细胞可以通过释放募集和刺激树突状细胞 （DC） 的各种细胞因子和趋化因子来刺激适应性免疫系统。
③ 中性粒细胞杀死肿瘤细胞导致释放刺激 DC 的肿瘤抗原和 DAMP。
④ 中性粒细胞可以通过表达 MHC-II 分子来促进 T 细胞增殖和存活，从而发挥抗原呈递细胞的作用。
1. 中性粒细胞影响适应性免疫系统
活化的中性粒细胞可能起 G-MDSC 的作用，它可以抑制 T 细胞反应。G-MDSC 使用胞吞作用、ROS 产生和脱颗粒的组合来破坏 T 细胞，使其失去功能。MDSC 产生高水平的精氨酸酶，精氨酸酶将精氨酸 （l-Arg） 水平代谢成鸟氨酸和尿素。细胞外 l-Arg 水平降低限制了活化 T 细胞的增殖。G-MDSC 还可以表达多种免疫抑制分子，例如 PD-L1，它通过 PD-1 受体限制 T 细胞功能。
2. 中性粒细胞促进适应性免疫反应
通过刺激 DC 的抗原呈递。中性粒细胞产生多种吸引免疫细胞的细胞因子和趋化因子。中性粒细胞释放 CXCL8 通过将更多的中性粒细胞募集到炎症部位来产生一个正反馈回路。通过释放 MIP-1α 和 MIP-1β，中性粒细胞可以吸引单核细胞和巨噬细胞，以及 T 细胞和未成熟的 DC。DC 释放 CXCL8 以募集中性粒细胞，导致中性粒细胞和 DC 共定位。通过由 DC-SIGN 介导的 DC和中性粒细胞释放 TNFα 的密切相互作用，中性粒细胞可以促进 DC 成熟。这随后允许有效的 T 细胞刺激和抗肿瘤反应的诱导。
免疫疗法中利用中性粒细胞作为效应细胞。中性粒细胞可以在体外和体内有效消除抗体调理素化的肿瘤细胞。它们是循环中最丰富的白细胞，可能是癌症治疗中的重要效应细胞。
① 目前，临床上使用了多种靶向肿瘤的 IgG 抗体，用于参与表达 FcγR 的免疫细胞，包括中性粒细胞，但也包括单核细胞、巨噬细胞和 DC。
② 目前，所有治疗性抗体都属于 IgG 同种型（主要是 IgG1，偶尔是 IgG2），但中性粒细胞在 IgA 刺激后受到更强烈的刺激以发挥细胞毒性。由于 IgA 在体内的半衰期非常短，因此已经探索了其他策略来靶向中性粒细胞上的 FcαRI。
③ 相关国外研究开发了一种 BsAb，称为 TrisomAb。靶向肿瘤抗原，即 EGFR 或 gp75，具有一个 Fab 结构域，另一个具有 FcαRI。这允许肿瘤调理素化，以及通过 FcαRI 有效激活中性粒细胞。此外，BsAb 包含一个功能性 IgG1 尾部，可确保较长的血清半衰期，但也可通过 FcγR 募集和刺激巨噬细胞和 NK 细胞。体外添加这种 BsAb 显著增强了巨噬细胞的吞噬作用以及 NK 细胞和中性粒细胞介导的对 A431 和 B16F10gp75 肿瘤细胞的杀伤。在体内，TrisomAb 还显著减少了肿瘤的生长。通过抗 GR1 抗体对中性粒细胞的特异性耗竭降低了 TrisomAb 的疗效，表明体内中性粒细胞有助于 TrisomAb 治疗的效果。其他形式的 BsAbs 也可能通过靶向中性粒细胞和巨噬细胞等骨髓细胞来有效刺激抗肿瘤免疫反应。
④ 免疫检查点很可能也调节先天免疫细胞。已经确定了几个与中性粒细胞相关的潜在先天免疫检查点。最好的例子是信号调节蛋白 （SIRP） α 和 CD47 轴。肿瘤细胞经常过表达 CD47，从而减轻先天免疫反应。阻断 CD47 和 SIRPα 之间的相互作用显着促进中性粒细胞介导的胞吞作用和体内外和体内各种 IgG 调理素实体瘤类型（包括乳腺癌）、黑色素瘤、结直肠癌的和神经母细胞瘤伤害。
参考文献：
Neutrophils as immune effector cells in antibody therapy in cancerLeonie M. Behrens, Marjolein van Egmond, Timo K. van den Berg.First published: 04 November 2022.
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