国自然热点 | 乳酰化调控机制及在癌症治疗中的相关性！

乳酰化 （Kla）是一种 PTM 蛋白，于 2019 年首次报道。随后的研究进一步证实，Kla 在乳酸方面具有重要功能，并参与肿瘤增殖、神经系统调节和代谢调节等重要活动。

蛋白质翻译后修饰 （PTM） 被公认为与致癌作用和免疫调节直接相关，并已成为癌症检测和治疗的重要靶点。

乳酰化 （Kla） 是一种与细胞代谢相关的新型 PTM，存在于多种细胞中，与组蛋白和非组蛋白相互作用。与其他表观遗传学变化不同，在目前的所有研究中，Kla 都与不良的肿瘤预后有关。组蛋白 Kla 可影响肿瘤和免疫细胞中的基因表达，从而促进恶性肿瘤和免疫抑制。非组蛋白还可以通过 KLA 调节肿瘤进展和治疗耐药性。

无论是在厌氧还是好氧条件下，糖酵解都会产生乳酸。越来越多的证据表明，乳酸是一种多功能信号分子，除了作为连接糖酵解和氧化磷酸化的关键代谢物外，还产生非代谢活性。

乳酸可以通过 LDH 催化的糖酵解在细胞内产生，也可以通过 MCT1 从外部吸收。细胞内乳酸抑制糖酵解酶，同时促进三羧酸循环，产生负反馈回路。乳酸也可以转化为乳酰辅酶 A，乳酰辅酶 A 参与组蛋白和非组蛋白的乳酰化。

Kla 及其相关酶的研究为靶向癌症治疗提供了新的前景，并具有广阔的实际应用前景。随着越来越多的组蛋白 Kla 位点被鉴定出来，Kla 在非组蛋白中的作用越来越被理解和认可。在糖酵解酶中，已发现 Kla 广泛存在。相关研究表明：

① 醛缩酶 A 的 Kla （ALDOA） 存在于许多人类肿瘤细胞系中，并且可以通过控制代谢酶的活性来控制糖酵解。

② 通过彻底分析肿瘤和附近的肝脏，相关研究确定了 9,275 个 Kla 位点，其中 9,256 个是在组蛋白以外的蛋白质上发现的，这表明 Kla 是一种广泛的改变，超出了组蛋白和转录调控。且表明在肝细胞癌 （HCC） 中，p53 通路受腺苷酸激酶 2 （AK2） Kla 控制，这会导致预后不良。

乳酰化有两种已知的修饰途径。L-乳酸可形成乳酰辅酶 A，在 P300 的催化下介导乳酰化。此外，甲基乙二醛可在 GLO1 的催化下形成 LGSH，LGSH 还可以介导蛋白质的乳酰化，不需要酶催化。LGSH 可在 GLO2 的作用下分解成谷胱甘肽和 D-乳酸。L 和 D-乳酸介导的乳酸化均被 HDAC3 消除。

已发现 TAM 中组蛋白赖氨酸 Kla 的程度高于其他组织，这意味着 Kla 在 TME 中起着重要的调节作用，这可能为肿瘤免疫治疗、抗血管生成治疗和靶向治疗提供新的方向。

（A） 乳酸生成中的主要生化参与者：糖酵解途径和 OXPHOS。（B） 乳酸在 TME 中的作用，包括肿瘤、基质、免疫细胞、血管和乳酸等细胞代谢物。由于 Warburg 效应和乳酸穿梭，乳酸积累诱导酸中毒、血管生成、免疫抑制以及肿瘤细胞增殖和存活。

乳酰化调节免疫细胞的功能以介导免疫抑制，乳酰化与肿瘤的免疫抑制密切相关。

在 TAM 中，组蛋白乳酸化将导致 M2 表型相关基因的上调，从而介导 M2 极化。在 TIM 中，组蛋白乳酸化促进 METTL3 的表达，METTL3 介导 JAK6 mRNA 的 m1A 修饰。同时，METTL3 中还有乳酰化位点，使其能够与靶 RNA 结合。

Moesin 可以降低 TGF-β 受体的表达并抑制 Treg 细胞的产生，以恢复抗肿瘤免疫。乳酸可通过促进 Lys72 位点乳酰化来抑制 moesin 的功能，介导 Treg 细胞的生成并促进肿瘤细胞的免疫逃逸。

乳酸调节肠道菌群的增殖并具有致癌作用。

肠道细菌可通过产生基因毒素直接引起细胞内 DNA 损伤，或通过促进细胞因子分泌促进肿瘤发生来激活 NF-κB 和 STAT3 通路。肠道细菌还可以激活一系列致癌途径。

通过降解 E-钙粘蛋白/β-catenin 复合物，β-catenin 释放和易位到细胞核中增加，导致与各种癌症相关的 WNT 信号转导异常激活。此外，它们可以通过激活 TLR4/Keap1/NRF2 信号传导导致癌症的侵袭和转移。

1. 癌细胞中乳酰化的调节