【五分钟讲实验】线粒体在肿瘤疾病研究中的作用和机制！

线粒体目前被公认为提供细胞代谢所需 90% 以上 ATP 的“发电厂”。此外，它们还参与细胞代谢和功能的其他方面，参与离子稳态、细胞生长、氧化还原状态、细胞信号传导的调节，因此在细胞存活和细胞死亡机制中起着关键作用。由于线粒体在细胞生死中起着核心作用，它们还参与许多人类疾病的发病机制和进展，包括癌症、神经退行性疾病和心血管疾病、糖尿病、创伤性脑损伤和炎症等。

线粒体在疾病治疗中的相关靶点

线粒体为肿瘤细胞在其他恶劣环境中的生长和存活提供了相当大的灵活性，例如在营养枯竭、缺氧和癌症治疗期间，所以也是肿瘤发生的关键参与者。

癌症中的线粒体功能取决于肿瘤之间的遗传、环境和组织起源差异。许多经典的癌症标志也会导致线粒体功能改变。

线粒体代谢、生物能量学、mtDNA、氧化应激调节、裂变和融合动力学、细胞死亡调节、生物发生、周转和信号传导在肿瘤发生中的作用。

c-MYC、K-RAS、PI3K 和 p53 信号通路调控线粒体的关键机制。

① 通过转录调控，c-Myc除了刺激细胞周期进程和糖酵解外，还诱导线粒体生物发生和代谢。c-Myc 促进线粒体融合和呼吸，这可导致 ROS 产生和氧化信号传导增加。

② 通过PI3K突变或PTEN抑癌基因的缺失/突变的过度活跃的PI3K信号转导导致mTOR激活，该激活还受营养可用性的调节，以调节细胞生长。mTOR在转录和翻译上促进线粒体生物发生。导致高 AMP/ATP 比率的低营养条件会激活 AMPK，从而与 mTOR 通路相反。在慢性营养匮乏期间，AMPK还可以促进线粒体生物发生，以实现代谢灵活性。

③ p53 的缺失不仅通过细胞死亡程序的转录调节来促进存活，而且还通过与线粒体上的 Bcl-2 蛋白的直接相互作用来促进存活。p53 还可以诱导线粒体呼吸，通过允许代谢灵活性来促进肿瘤发生。

④ 致癌 K-Ras 突变导致线粒体调节的协调程序，通过多种机制重新编程线粒体代谢以及促进线粒体裂变和线粒体自噬。

① 为了提供细胞增殖所需的脂质和核苷酸等大分子合成的底物，癌细胞会上调糖酵解和三羧酸循环（TCA循环）的代谢。这些生物合成途径有多种底物输入，从而为癌细胞提供了支持肿瘤生长的代谢灵活性。