【五分钟讲实验】铁死亡在肿瘤疾病研究中的思路！

研究表明，许多与癌症相关的基因和信号通路调节铁死亡。间充质和去分化癌细胞通常对细胞凋亡和常见疗法具有抗药性，以及所谓的“治疗持久性”癌细胞，对铁死亡诱导剂高度敏感，进一步强调了铁死亡诱导作为一种新型癌症疗法的前景。

2. 铁死亡相关的癌症生物标志物和遗传改变

① 多种癌蛋白、肿瘤抑制因子和致癌信号转导通路可以调节铁死亡。因此，它们在癌症中的改变可以用作生物标志物来预测癌细胞对铁死亡诱导疗法的反应性。

② 以E-cadherin-NF2-Hippo-YAP通路为例，基于TCGA分析，抑癌基因E钙粘蛋白功能丧失突变是乳腺小叶浸润癌（~65%）和弥漫性胃腺癌（~25%）等癌症的常见事件。

③ NF2 功能丧失突变发生在>30% 的间皮瘤和一组称为 NF2 疾病的良性疾病中;同样，Hippo 成分 LATS1/2 肿瘤抑制因子的突变也发生在多种癌症中。

④ YAP的基因恶性突变通常会驱动转移，保护癌细胞免于凋亡，并使它们对常见的癌症疗法更具抵抗力。这些突变使癌细胞对铁死亡敏感的发现使这些突变成为铁死亡诱导疗法的潜在生物标志物，并暗示了铁死亡诱导的独特治疗机会。对胃癌和间皮瘤的治疗提供了思路。

1. 胰腺癌

① 青蒿琥酯（ART）特异性诱导胰腺导管腺癌细胞系产生ROS并激活铁死亡。

② 子叶素A（CN-A）与异硫氰酸苯乙酯（PEITC）的结合诱导ROS的产生并触发铁死亡，从而抑制各种胰腺癌细胞（如MIAPaCa-2和PANC-1细胞系）的增殖。

③ 胡椒碱 （PL）、CN-A 和柳氮磺吡啶（一种铁死亡诱导剂）有效组合可显着促进胰腺癌细胞系 MIAPaCa-2 和 PANC-1 的铁死亡。

2. 肝细胞癌（HCC）

① 索拉非尼广泛用于晚期肝癌的治疗，诱导肝细胞铁死亡是索拉非尼生物学效应的重要机制。视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白功能丧失是肝癌发展过程中的重要事件。暴露索拉非尼后，HCC细胞的Rb阴性状态促进了铁死亡的发生。

② 低密度脂蛋白（LDL）-二十二碳六烯酸（DHA）纳米颗粒可以选择性地杀死人HCC细胞并抑制大鼠HCC的生长。LDL-DHA纳米颗粒处理后，大鼠和人HCC细胞在细胞死亡前发生明显的脂质过氧化、GSH耗竭和GPX4失活，最终证明为铁死亡。

③ Sigma1受体（S1R）在肝细胞中大量表达。抑制该受体也促进HCC细胞中的铁死亡。

④ 肝细胞癌中铁死亡的负调节因子较多，如核因子红细胞2相关因子2（NRF2）、金属硫蛋白-1G（MT-1G）、CDGSH铁硫结构域1（CISD1）和P53。这些调节因子可以以不同的方式抑制HCC细胞中的铁死亡。

⑤ p62-Keap1-NRF2通路在预防HCC细胞铁死亡中发挥重要作用，RAS/Raf/MEK通路是治疗HCC的重要靶点。

⑥ MT-1G 通过抑制铁死亡促进索拉非尼耐药性的发展，而 MT-1G 敲低可增加 GSH 耗竭和脂质过氧化。CISD 1 是一种含铁的线粒体外膜蛋白，对肝癌细胞中铁死亡发生的线粒体损伤具有保护作用。

3. 胃癌 （GC）

Erastin可诱导胃GC细胞中铁死亡，半胱氨酸双加氧酶1型（CDO1）起关键调节作用。CDO1可以竞争性地吸收半胱氨酸，从而限制GSH合成过程，促进铁死亡。

抑制CDO1活性可恢复细胞中GSH的水平，阻止ROS的产生，降低脂质过氧化水平，并最终抑制铁死亡的发生。

4. 结直肠癌（CRC）

① P53通过阻断二肽基肽酶-4（DPP4）的活性来抑制erastin诱导的CRC细胞铁死亡，这与之前P53在其他癌细胞中促进铁死亡的作用不同。P53 丢失抑制 DPP4 的核积累，从而促进质膜相关的 DPP4 依赖性脂质过氧化，最终导致铁死亡。

② 顺铂诱导CRC细胞铁死亡和凋亡，GSH缺失和GPX失活是发生这一现象的重要机制。顺铂与铁死亡诱导剂erastin联合使用增强了药物的抗肿瘤作用，表明铁死亡在抗肿瘤治疗中具有巨大潜力，为经典药物的深入应用开辟了新的途径。

5. 乳腺癌

① 乳腺癌是女性癌症相关死亡的主要原因之一，而三阴性乳腺癌 （TNBC） 占乳腺癌的 ~15-18%。胱氨酸是TNBC中最重要的氨基酸之一。抑制系统Xc-的活性可减少胱氨酸的摄入并导致铁死亡。

② 研究发现，MUC1-C跨膜蛋白在TNBC中高表达，与Xc-系统的xCT轻链相似，在维持GSH水平和氧化还原平衡中起重要作用。MUC 1-C 与 xCT 和 CD44 变体 （CD44v） 形成复合物，与 xCT 相互作用以控制 GSH 水平。抑制MUC1-C/xCT信号通路的激活可诱导TNBC细胞铁死亡，从而杀死肿瘤细胞或降低肿瘤细胞自我更新能力。

6. 肺癌

① 在高度分化的肺腺癌中，铁硫簇生物合成酶NFS1大量表达，并维持铁硫簇的表达水平。单独抑制NFS1不会诱导铁死亡，但当细胞产生大量ROS时，抑制NFS1诱导的铁饥饿会促进铁死亡。

② P53 参与诱导肺癌 A549 细胞的铁死亡。当erastin作用于肺癌A549细胞时，其上调并激活P53，从而转录激活其下游靶基因（包括P21和bax），从而抑制SLC7A11活性，诱导ROS积累并最终导致铁死亡。

7. 透明细胞肾细胞癌 （ccRCC）

ccRCC细胞对谷氨酰胺和胱氨酸的消耗高度敏感，谷氨酰胺和胱氨酸是谷胱甘肽合成所必需的。这些细胞严重依赖GSH/GPX通路来防止脂质过氧化和细胞死亡。抑制ccRCC中GSH合成可诱导铁死亡，抑制肿瘤生长。

8. 肾上腺皮质癌 （ACC）

ACC是高度恶性癌症，米托坦在当前的治疗方案中常规使用。

研究发现，ACCs 中 GPX4 的表达和对铁死亡的敏感性显着增加，表明诱导铁死亡可能是治疗 ACC 的一种有前途的方法。此外，铁死亡诱导剂在治疗 ACC 患者方面可能比米托坦更有效且毒性更小。

9. 卵巢癌

① 卵巢癌细胞暴露于高浓度的抗逆转录病毒治疗会导致 ROS 依赖性 DNA 损伤和细胞死亡，导致 G2/M 期停滞，这一过程通常与铁死亡有关。

② 高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是恶性卵巢肿瘤最常见的亚型。在HGSOC细胞中，铁代谢受到明显干扰，铁的摄取和保留增加，铁摄入量的TFR1表达增加，铁外排泵FPN表达降低，铁蛋白相对增加。此生物过程可导致细胞内铁积累过多，为铁死亡的发生提供了依据。

10. 黑色素瘤

① miR-137 通过直接作用于黑色素瘤细胞中的谷氨酰胺转运蛋白 SLC1A5 负调控铁死亡，而敲低 miR-137 促进铁死亡。

② 抑制线粒体复合物 I 会触发有丝分裂依赖性 ROS 水平的增加，最终导致黑色素瘤细胞中的铁死亡。

③ 超小（直径<10 nm）聚乙二醇（PEG）包被的二氧化硅纳米颗粒在饥饿的癌细胞和荷瘤小鼠中诱导铁死亡。这为黑色素瘤的治疗提供了新的方向，并为研究铁死亡提供了细胞培养系统。

11. 头颈癌 （HNC）

① 在HNC的研究中，发现两种GPX 4抑制剂（1s，3R）-RSL 3和ML-162在不同程度上诱导HNC细胞中的铁死亡。

② ART可诱导HNC细胞中的铁死亡，在此期间发生GSH耗竭和ROS积累。

③ NRF2-ARE通路的抑制消除了对ART和GPX4抑制剂的耐药性，逆转了HNC细胞对铁死亡的耐药性。

④ 抑制HNC细胞中CISD2基因会增加线粒体铁和脂质ROS的积累，从而促进铁死亡的发生。