【皮肤疾病模型】雄激素性脱发(AGA)模型构建及药物研发

雄激素性脱发(AGA)是一种常见的脱发疾病，亦是病理性脱发的最主要类型。

AGA患者毛囊的主要病理变化体现在毛发周期动力学，表现为头皮的遗传易感区域(如额叶和顶点区域)大量细小绒毛替代了原来的终毛。

中国AGA男性和女性患病率分别为21.3%和6%，而70岁及以上人群中男女患病率分别为41.4%和11.8%，且均呈逐年上升趋势。

截至目前，关于AGA的药物干预，只有非那雄胺和米诺地尔显示出一定疗效，但两者均有不同程度的不良反应，且患者依从性较差。

现阶段也有大量针对雄激素性脱发治疗的新尝试，包括低激光疗法、毛发移植、干细胞疗法等。

1. 雄性激素注射

通过给动物注射睾酮或类似的雄性激素来诱导脱发。这种方法可以模拟雄激素过多引起的脱发病理生理状态。

2. 公母鼠异交配

将一个携带突变基因（如AndrogenReceptor,AR）的公鼠与正常雌性鼠进行异交配，产生具有雄性遗传突变的后代。这些后代会出现雄激素源性脱发的表型。

3. 毛发刮除法

通过定期刮除动物的背部或其他特定区域的毛发，刺激新毛发的生长并观察脱发恢复情况。该方法可以模拟脱发和再生循环。

4. 化学药物处理

使用某些化学物质（如化学剂Minoxidil等）或化学诱导剂，如硫酸可的松（corticosteroid）来诱导脱发。这些物质可以干扰毛发生长周期，模拟脱发的病理过程。

5. 基因敲除技术

通过基因敲除方法（如CRISPR/Cas9）或遗传突变体，使动物缺失特定的基因或基因功能，从而产生与雄激素源性脱发相关的表型。

各类造模方法优缺点对比

1.雄激素受体（AndrogenReceptor,AR）信号通路

雄激素（如睾酮）结合到细胞内的AR上，形成复合物，并进入细胞核。这会激活转录因子的功能，从而影响相关基因的表达。在雄激素性脱发中，AR信号通路的过度活跃可能导致毛囊退行和缩小，最终导致脱发。

2. 5α-还原酶通路

5α-还原酶是一种酶，在雄激素代谢中起着重要作用。它将睾酮转化为二氢睾酮（DHT），这是一种更活性的形式，对毛囊产生更强的影响。DHT与毛囊内的AR结合后，通过调节相关基因的表达，引发毛囊退行和脱发。

3. Wnt/β-catenin通路

Wnt/β-catenin通路在毛发生长周期和毛囊再生中起着关键作用。雄激素可能抑制Wnt/β-catenin通路的活性，从而干扰毛囊正常的生长和再生过程。

4. 炎症反应和免疫反应

在雄激素性脱发中，炎症反应和免疫反应也被认为起着重要作用。雄激素可能引发炎症反应，并通过影响细胞因子的产生和免疫细胞的活化来促进毛囊退行和脱发。

5. 毛囊凋亡

雄激素的过度作用可能引起毛囊细胞的凋亡（程序性死亡）。这会导致毛囊的结构破坏和毛发的丧失。

模型动物选择及优缺点对比

1. 实验动物

SPF级成年雄性C57BL/6J小鼠20只，6周龄，体重（20±2）g。

小饲养环境：正压净化通风动物房内，室温22～23℃，湿度20%～50%，人工照明模拟昼夜变化，自由进食与饮水。

2. 实验动物及分组

把20只小鼠随机分为空白组、模型组、阳性对照组和凝胶组，每组5只。异氟烷气体麻醉后，将V（松香）∶V（石蜡）=1∶1加热融化，待温度降至50°C左右敷于小鼠背部，凝固后揭去小鼠被毛，脱毛区域2cm×3cm。将二氢睾酮溶于玉米油，配置成10mg/mL的二氢睾酮溶液，除空白组外，其余组别小鼠连续17d腹腔注射0.1mL（1mg），建立雄激素脱发模型。

建模同时给药处理，阳性对照组在脱毛区域外用5%米诺地尔，每天2次；在脱毛区域敷用对应凝胶1mL，每天2次。17d后处死小鼠评估造模和毛发生长情况。

针对雄激素源性脱发的药物研发思路通常包括以下几个方面：

1. 抑制5α-还原酶活性

雄激素源性脱发的主要机制是5α-还原酶将睾酮转化为DHT。因此，开发针对5α-还原酶的抑制剂可以有效降低DHT水平，从而减缓脱发进程。

2. 抗雄激素制剂

雄激素受体（AR）在脱发过程中起到重要的作用，雄激素与AR结合后，会导致毛囊细胞的萎缩和退行性改变。因此，开发具有高选择性和亲和力的抗雄激素制剂可以阻断雄激素与AR的结合，减少毛囊的受损。

3. 促进毛发生长

 另一种方法是通过促进毛发生长来对抗雄激素源性脱发。这包括使用生长因子、细胞增殖剂和血管生成剂等，以提高毛囊的活力和促进新发的生长。

4. 治疗炎症

雄激素源性脱发伴随着炎症反应的增加，而炎症反应可能加速脱发过程。因此，开发抗炎药物可能有助于减轻雄激素源性脱发的症状。