肥胖动物模型

饮食诱导的肥胖（DIO，diet-induced obsisity），是当前研究的热点。目前常用的肥胖动物模型主要分为四大类：食物诱导型、下丘脑损伤型、内分泌失调型和遗传型。

肥胖动物模型是研究肥胖发生机制、药物筛选及临床转化的重要工具。不同造模方法通过模拟人类肥胖的复杂病因（如遗传、饮食、代谢异常）触发特定的分子通路。以下从造模方法、机制通路、关键蛋白及临床研究关联性进行详细阐述。

一、高脂饮食（HFD）诱导模型

造模方法
长期（8-12周）喂养高脂肪（45-60%脂肪供能）、高糖饲料，模拟能量过剩环境。

机制通路

• AMPK/mTOR通路：能量过剩抑制AMPK活性，激活mTORC1，促进脂肪合成（如SREBP-1c）。

• 炎症通路（NF-κB/TLR4）：游离脂肪酸激活TLR4，触发NF-κB介导的慢性炎症，导致胰岛素抵抗。

• 肠道菌群-代谢轴：高脂饮食破坏菌群结构，降低短链脂肪酸（SCFAs）生成，削弱肠道屏障功能（ZO-1、Occludin蛋白减少）。

关键蛋白

• PPARγ：调控脂肪分化和脂质储存。

• SREBP-1c：促进脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）表达。

• Adiponectin：脂肪细胞分泌的胰岛素增敏因子，HFD导致其水平下降。

临床研究关联

• GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）：通过激活AMPK抑制食欲，临床用于肥胖合并糖尿病。

• PPARγ激动剂（如噻唑烷二酮类）：改善胰岛素抵抗，但可能加重脂肪堆积。

二、遗传性肥胖模型（ob/ob、db/db小鼠）

造模原理

• ob/ob小鼠：Leptin（LEP）基因突变，瘦素绝对缺乏。

• db/db小鼠：Leptin受体（LEPR）基因缺陷，瘦素抵抗。

机制通路

• 瘦素-黑皮质素通路：瘦素通过下丘脑POMC神经元激活MC4R，抑制食欲；突变导致该通路失活，引发暴食。

• JAK2/STAT3通路：瘦素结合LEPR后激活JAK2-STAT3信号，突变小鼠中该通路受损，能量代谢紊乱。

关键蛋白

• LEP/LEPR：中枢能量平衡调控核心。

• POMC/AgRP：下丘脑神经元分泌的食欲调控肽（POMC抑制食欲，AgRP促进食欲）。

• SOCS3：负反馈抑制瘦素信号，db/db小鼠中高表达。

临床研究关联

• 重组瘦素（Metreleptin）：对先天性瘦素缺乏患者有效，但对普通肥胖（瘦素抵抗）无效。

• MC4R激动剂（如Setmelanotide）：获批用于POMC或LEPR缺陷型肥胖，临床显著减重。

三、化学诱导模型（谷氨酸钠/MSG模型）

造模方法
新生期注射谷氨酸钠，破坏下丘脑弓状核（ARC），导致中枢性肥胖。

机制通路

• 下丘脑损伤-自主神经失调：ARC神经元损伤引起交感神经活性降低，白色脂肪组织（WAT）增生。

• HPA轴激活：促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）升高，皮质醇促进内脏脂肪堆积。

关键蛋白

• NPY：下丘脑分泌的促食欲神经肽，MSG模型中表达升高。

• UCP1：棕色脂肪产热蛋白，模型动物中表达减少，能量消耗降低。

临床研究关联

• 中枢靶向药物（如纳曲酮/安非他酮复方）：通过抑制下丘脑食欲中枢，获批用于肥胖治疗。

四、手术与药物诱导模型

下丘脑损伤模型

• 手术或化学损毁下丘脑腹内侧核（VMH），引发暴食和代谢率下降。

• 关键蛋白：BDNF（脑源性神经营养因子）表达减少，与能量消耗相关。

糖皮质激素诱导模型

• 长期注射地塞米松，激活GR受体，促进脂肪分解和再分布（向心性肥胖）。

• 关键通路：11β-HSD1（皮质醇再生酶）过度活化，与代谢综合征相关。

五、新兴模型：肠道菌群移植与多因素联合模型

肠道菌群移植（FMT）模型

• 将肥胖患者菌群移植至无菌小鼠，通过SCFAs（如丁酸）调控GPR41/43受体，影响脂肪储存。

• 临床关联：益生菌（如Akkermansia muciniphila）改善代谢指标。

高脂+高果糖联合模型

• 模拟西方饮食，诱导非酒精性脂肪肝（NASH），涉及FXR受体和胆汁酸代谢紊乱。

• 临床关联：FXR激动剂（奥贝胆酸）用于NASH治疗。

模型总结与临床转化

模型选择依据：

研究目的（代谢综合征、中枢调控）决定模型（如HFD用于胰岛素抵抗，ob/ob用于瘦素通路）。

多因素模型（如HFD+STZ）更贴近人类肥胖并发症。

未来方向：

靶向肠道-脑轴（如GLP-1/GIP双激动剂Tirzepatide）。

表观遗传调控（DNA甲基化、miRNA）在肥胖中的作用。

通过整合动物模型与临床数据，可加速从机制研究到精准治疗的转化，如针对MC4R、GLP-1R的靶向药物已显著改变肥胖管理策略。