动物实验 | 痴呆模型剖析

01 疾病介绍

痴呆是指慢性获得性进行性智能障碍综合征。临床上以缓慢出现的智能减退为主要特征，伴有不同程度的人格改变。它是一组临床综合征，而非一种独立的疾病。
 

02 疾病临床表现与解读

•早期出现近记忆障碍，学习新事物的能力明显减退，严重者甚至找不到回家的路。随着病情的进一步发展，远记忆也受损。思维缓慢、贫乏，对一般事物的理解力和判断力越来越差，注意力日渐受损，可出现时间、地点和人物定向障碍，有时出现不能写字，不能识别人物。 （记忆功能障碍：  水迷宫，Y迷宫，巴恩斯迷宫（记忆能力））

•学习新知识、掌握新技能的能力下降。其抽象思维、概括、综合分析和判断能力进行性减退。记忆和判断的受损可出现定障碍，患者丧失时间、地点、人物甚至自身的辨认能力。（认知能力：新物体识别） 

•在疾病演进中逐渐变性淡漠及迟钝。有时情感失去控制能力，变得浮浅而多变。表现焦虑不安，抑郁消极， 或无动于衷，或勃然大怒，易哭易笑，不能自制。（抑郁和焦虑情绪：旷场，高架十字） 

•表现兴趣减少、主动性差、社会性退缩 ，但亦可表现为脱抑制行为，如冲动、幼稚行为等。患者的社会功能受损，对自己熟悉的工作不能完成 。（社会交互能力：三厢交互） 

•晚期生活不能自理，运动功能逐渐丧失，甚至穿衣、洗澡、进食以及大小便均需他人协助。甚至出现躁狂，幻觉等。 （本能和生活条件：筑巢实验）
 

03 痴呆疾病模型分类

痴呆疾病模型分为变性和非变性两类：

变性：

指中枢神经系统性病变(可理解为原位脑实质自身逐渐病变的结果）如：AD（阿尔茨海默），Prion病（疯牛病），PD（帕金森）

DLB（路易体）。

非变性：

指其他原因引起的一系类脑中枢神经病变，如血管性（VD），CH（脑出血），中毒，TBI(颅脑损伤），肿瘤等。

本次主要从两大常规模型：变形模型-AD模型及非变性模型-VD模型进行重点阐述。
 

04 阿尔茨海默（AD）

模型主要分型：FAD(封闭型：即家族遗传）、SAD（分散型：外界原因引起）

模型主要诱因：遗传，衰老，脑外伤，环境。

FAD

• 早发FAD多为常染色体显性遗传，其特点是发病率低、起病早、进展迅速、后果严重。1991年研究者发现早发FAD患者的2l号染色体上淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）基因17号外显子发生了突变，由此人们对AD的研究进入了分子遗传学这一崭新的领域。 

•约50%的FAD是由APP及位于14号染色体上的早老素-1（presenilinsl, PS1）、1号染色体上的早老素-2（presenilins 2, PS2）这3个基因的突变导致。其中由APP突变导致的家族性AD占10%~15%，PS1突变占70%~85%，PS2突变少于5%。目前在这3个基因已超过231个致病突变，其中PS1 185个，PS2 13个，APP33个，每年在AD突变数据库都有新的突变报告。

•APP/PS1小鼠：神经组织特异PS1 deltaE9突变转基因小鼠是研究痴呆症发病机理和药物筛选的重要模型
 

SAD

•AD主要神经病理特征包括细胞外大量由β淀粉样蛋白（Aβ）组成的老年斑（Senile Plaques，SP）、神经细胞内神经原纤维丝缠结（Neurofibrillary Tangles，NFT）、神经细胞丢失，皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性及大脑皮质萎缩。

•海马注射 Aβ模型动物，建立痴呆模型 •SAMP8（快速衰老动物）在增龄过程中脑内有大量Aβ沉积，Northern杂交法检测表明，β淀粉样蛋白前体(APP)mRNA表达水平无明显变化。（注意和快速衰老的模型区分（如腹腔注射D-半乳糖），模式动物上衰老动物和脑痴呆的关系没有绝对性关系，即衰老动物不能代替或者说明痴呆）

 

05 VD(血管性痴呆）

概念：血管性痴呆（VD）是指由缺血性卒中、出血性卒中和造成记忆、认知和行为等脑区低灌注的脑血管疾病所致的严重认知功能障碍综合征。
 

对应诱因下模拟的动物模型：

•缺血性卒中—脑梗（MCAO) 

•出血性卒中一脑出血（DH）

•低灌注一慢性脑缺氧缺血（2VO，双侧颈中结扎模型）

06 总结

疾病分支非常广泛，根据研究的领域和药物，选择合适的动物模型开展科学研究。

模型特点总结：

1.记忆功能衰退，（记忆类的检测很有必要）。

2.大部分伴随有社交和认知功能障碍。

3.病理检测标志物体：Aβ。

4.生化检测标志物:脊液p-tau蛋白水平。

5.影像检测：突触密度成像， PET检测的糖代谢下降和MRI检测的海马或内侧颞叶的萎缩。