骨质疏松动物模型
骨质疏松症（Osteoporosis, OP）是一种以骨量减少、骨微结构破坏为特征的代谢性骨病，动物模型在研究其发病机制及药物开发中至关重要。以下从造模方法、机制通路、关键蛋白及临床研究四方面系统阐述。
一、卵巢切除模型（OVX模型）
1. 造模方法
切除雌性动物（大鼠、小鼠）双侧卵巢，模拟绝经后雌激素骤降导致的骨质疏松。
2. 机制通路
RANKL/RANK/OPG通路：雌激素缺乏导致成骨细胞分泌RANKL↑、OPG↓，激活破骨细胞分化。
Wnt/β-catenin通路：雌激素通过ERα上调Wnt信号，促进成骨；OVX后Wnt抑制因子（如DKK1、SOST）增加，抑制骨形成。
氧化应激：雌激素减少导致ROS积累，激活NF-κB通路，加剧骨吸收。
3. 关键蛋白
ERα：介导雌激素对骨保护作用。
Runx2/Osterix：成骨细胞分化核心转录因子。
TRAP/CTSK：破骨细胞活性标志酶。
4. 临床研究
雌激素替代疗法（HRT）：减少绝经后女性骨折风险，但长期使用增加血栓风险。
RANKL抑制剂（地诺单抗）：靶向阻断RANKL，显著降低骨吸收（临床试验：FREEDOM）。
SERMs（雷洛昔芬）：选择性激活骨组织ERα，降低椎体骨折率。
二、糖皮质激素诱导模型（GIOP模型）
1. 造模方法
长期（≥3个月）给予动物（大鼠、兔）糖皮质激素（如地塞米松），模拟医源性骨质疏松。
2. 机制通路
Wnt信号抑制：糖皮质激素上调DKK1/SOST，抑制成骨细胞分化。
PPARγ通路激活：促进间充质干细胞向脂肪细胞分化，减少成骨细胞池。
自噬-凋亡失衡：通过mTOR通路抑制成骨细胞自噬，诱导凋亡。
3. 关键蛋白
GSK3β/β-catenin：Wnt通路下游效应分子，调控成骨基因表达。
PPARγ：脂肪生成关键转录因子。
Bax/Bcl-2：调控线粒体凋亡通路。
4. 临床研究
双膦酸盐（阿仑膦酸钠）：抑制破骨细胞活性，一线治疗GIOP（试验：HORIZON）。
特立帕肽（PTH1-34）：间歇性激活PTH受体，促进骨形成（获批用于GIOP）。
抗SOST抗体（Romosozumab）：双重作用（促骨形成+抑骨吸收），Ⅲ期临床试验显示椎体骨折风险降低50%。
三、机械卸载模型（尾吊/后肢去负荷模型）
1. 造模方法
通过尾部悬吊大鼠或小鼠，使后肢脱离承重，模拟失重或长期卧床的骨流失。
2. 机制通路
整合素-FAK通路：机械应力缺失导致整合素-FAK信号抑制，成骨细胞活性↓。
Hedgehog信号下调：减少Gli1转录因子表达，影响骨祖细胞分化。
血清瘦素水平变化：中枢神经调控骨代谢失衡。
3. 关键蛋白
FAK/Pyk2：机械应力感知激酶。
Sclerostin（SOST）：机械卸载诱导SOST↑，抑制Wnt通路。
Leptin受体（LepR）：介导中枢-骨轴调控。
4. 临床研究
振动疗法（Low-magnitude vibration）：通过机械刺激激活成骨细胞，用于脊髓损伤患者（NCT01667770）。
靶向SOST药物：如Romosozumab，在航天医学中探索应用。
四、基因修饰模型
1. 造模方法
敲除模型：如OPG-KO（骨吸收亢进）、VDR-KO（维生素D抵抗）。
转基因模型：如COL1A1突变（模拟成骨不全症）。
2. 机制通路
OPG/RANKL失衡：OPG敲除导致RANKL失控性激活。
VDR信号缺陷：影响钙磷代谢及骨矿化。
COL1A1突变：Ⅰ型胶原结构异常，骨脆性增加。
3. 关键蛋白
VDR：调控肠道钙吸收及骨矿化。
COL1A1：骨基质主要成分。
LRP5：Wnt共受体，突变导致骨量异常（如高骨量表型）。
4. 临床研究
抗RANKL单抗：用于遗传性高骨吸收疾病（如Paget’s病）。
LRP5激动剂：在研药物通过激活Wnt通路治疗低骨量（临床前阶段）。
备注
不同造模方法对应临床骨质疏松亚型，如OVX模型关联绝经后OP，GIOP模型指导糖皮质激素患者治疗。未来趋势包括：
多因素模型：如OVX+低钙饮食模拟老年性OP。
类器官与3D骨芯片：结合基因编辑技术，实现高通量药物筛选。
转化医学：靶向SOST、DKK1等分子的生物制剂逐步进入临床，重塑OP治疗格局。
通过动物模型与临床研究的双向验证，骨质疏松的精准防治策略将加速发展。
需确认的信息
1. 模型种属（大鼠还是小鼠或是其他种属）
2. 动物体重有无要求，年龄有无要求
3. 雌雄有无要求
4. 模型构建具体方案
5. 取材要求（采血、取组织样本）
