黑色素瘤动物模型

葡萄膜黑色素瘤（UM）是成年人最常见的眼内恶性肿瘤。UM的发病率范围每百万有4.3至10.9例，取决于诊断这种疾病的具体标准。虽然它是一种相对少见的恶性肿瘤，大约50%的最初被诊断为UM的患者将在10到15年内最终发展为肝转移瘤。

1. 自发模型

方法：利用动物自发黑色素瘤，如某些犬类（如金毛猎犬）或马类（如灰马）因遗传倾向自发形成肿瘤。

机制通路：与遗传突变（如CDKN2A缺失）及紫外线暴露有关。

关键蛋白：CDKN2A（p16INK4a）、MITF（调控黑色素细胞分化）。

临床关联：自发模型较少用于药物开发，但为研究遗传易感性提供线索，如家族性黑色素瘤的基因筛查。

2. 诱发性模型

方法：

化学诱导：使用DMBA（7,12-二甲基苯并蒽）和TPA（12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯）反复涂抹小鼠皮肤，诱导表皮细胞癌变。

紫外线诱导：长期UVB照射无毛小鼠（如SKH-1），模拟日光致癌。

机制通路：

DMBA诱导RAS基因突变（如HRAS Q61L），激活MAPK通路。

UVB导致DNA损伤（如p53突变）和氧化应激。

关键蛋白：HRAS、p53、MAPK通路成员（RAF、MEK、ERK）。

临床研究：验证防晒剂和抗氧化剂（如维生素E）的预防作用，支持临床防晒指南的制定。

3. 移植模型

同种移植：

方法：将小鼠黑色素瘤细胞系（如B16-F10）注射至同系小鼠（C57BL/6）皮下或尾静脉（模拟转移）。

机制：依赖肿瘤细胞与宿主免疫系统的相互作用。

关键蛋白：PD-L1（免疫逃逸）、VEGF（血管生成）。

应用：常用于免疫疗法（如抗PD-1抗体）和化疗药物（如达卡巴嗪）的临床前评估。

异种移植（PDX模型）：

方法：将患者肿瘤组织移植至免疫缺陷小鼠（NSG或NOG小鼠）。

优势：保留肿瘤异质性和微环境。

关键蛋白：患者特异性突变蛋白（如BRAF V600E）。

临床关联：用于个体化药物敏感性测试，指导临床试验（如NCT02770283）。

4. 基因工程模型

方法：

转基因小鼠：如Tyr::CreER; BRAF V600E; PTEN−/−模型，通过他莫昔芬诱导BRAF激活和PTEN缺失。

CRISPR/Cas9：靶向编辑基因（如敲除CDKN2A或过表达NRAS Q61K）。

机制通路：

BRAF突变→持续激活MAPK通路→细胞增殖。

PTEN缺失→PI3K/AKT通路活化→抑制凋亡。

关键蛋白：BRAF、MEK、ERK、PTEN、AKT。

临床研究：

BRAF抑制剂（维莫非尼）与MEK抑制剂（考比替尼）的联合疗法（临床试验NCT01597908），基于模型中观察到的协同效应。

PI3K/AKT抑制剂（如依维莫司）的研发，目前处于Ⅱ期试验阶段。

5. 免疫人源化模型

方法：将人源免疫细胞（如PBMC）或造血干细胞移植至免疫缺陷小鼠，再植入人黑色素瘤细胞。

机制：模拟人免疫系统与肿瘤的相互作用。

关键蛋白：PD-1/PD-L1、CTLA-4。

临床关联：验证免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗、伊匹木单抗）的疗效，支持CHECKMATE-067试验设计，证实联合疗法优于单药。

模型比较与临床转化

黑色素瘤动物模型通过不同机制模拟疾病进展，推动了对MAPK/PI3K通路靶点及免疫疗法的理解。未来方向包括开发更复杂的基因编辑模型（如多基因共突变）和人源化小鼠，以更好地模拟肿瘤异质性和免疫微环境，加速个体化治疗策略的临床转化。

需确认的信息
1. 模型种属（大鼠还是小鼠或是其他种属）
2. 动物体重有无要求，年龄有无要求
3. 雌雄有无要求
4. 模型构建具体方案
5. 取材要求（采血、取组织样本）

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