【五分钟讲实验】细胞衰老研究该如何入手？一文了解细胞衰老研究思路和机制

细胞衰老是一个复杂的过程，涉及多种机制和调节剂。自1961年首次在体外描述以来，细胞衰老已成为生物技术公司及研究者关注的焦点，因为它与各种人类状况有关，特别是与年龄相关的疾病。研究者对细胞衰老的研究热度也愈加升高。

在近3年国自然的中标项目中细胞衰老项目数量每年都有增长，说明国家对细胞衰老研究的重视程度也逐年加强。

DDR的延长激活会导致衰老。此外，DDR信号在端粒，也就是染色体的末端，也足以引发复制细胞衰老。致癌基因的激活也是一个重要的衰老触发器。大多数激活的癌基因会诱导过度增殖和改变DNA复制模式，这最终会导致复制应激和DNA损伤在脆弱部位，如端粒的积累。

除了DDR的延长激活，衰老的特征还包括细胞周期阻滞（通过p21和p16细胞周期的上调）、氧化损伤（通过ROS水平升高检测）、抗凋亡蛋白BCL-2家族的上调（诱导凋亡抵抗）、代谢变化（包括衰老相关的-β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）的积累）、衰老相关的异染色质灶（SAHF）以及衰老相关的分泌表型（SASP）。

高脂肪饮食 （HFD）模型

高脂肪饮食 （HFD） 和肥胖会导致衰老细胞积累并导致多个器官功能受损。例如，HFD诱导的衰老小鼠肾细胞与肾纤维化和功能障碍有关；治疗可减少衰老细胞负荷和 SASP 标志物表达，缓解肾纤维化并改善肾功能。口服酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼+天然类黄酮槲皮素可减轻HFD喂养的小鼠的肝脏中衰老肝细胞和肝脂肪变性的负担。

肥胖还会导致小鼠大脑第三脑室附近衰老细胞的积累，以及神经精神功能障碍的发展，特别是焦虑，这是由于位于第三脑室附近的边缘系统功能改变所致。口服酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼+天然类黄酮槲皮素可减少这种神经炎症，增加神经发生标志物，减少神经胶质增生并减轻肥胖小鼠的焦虑。

衰老细胞执行不同的生物学功能，这些功能可能以环境依赖的方式产生有害或有益的后果。

1. 组织再生和胚胎发育：通过分泌FGF4和FGF8，引导胚胎瞬时结构中的组织再生和胚胎发育，并通过基质金属蛋白酶2和9 (MMP2和MMP9)塑造胎盘的结构和功能。衰老细胞还通过限制细胞过度增殖来限制组织损伤，并部分通过分泌PDGF-AA来促进伤口愈合。

2. 抑制肿瘤：衰老细胞通过上调p53、p16和p21来自主阻断细胞周期进程，并通过分泌白细胞介素-6 (IL-6)和IL-8来促进邻近细胞的衰老，从而限制肿瘤的发展。

3. 促进促炎微环境的形成：通过分泌白细胞介素-6 (IL-6)、IL-8等炎症因子，支持邻近细胞的衰老和肿瘤的发展。此外，衰老细胞还能分泌多种衰老相关分泌表型(SASP)成分，如IL-6、IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)、GROα和干扰素-γ (IFNγ)等，这些成分可以促进无菌慢性炎症的发生和发展。这些炎症因子和SASP成分可能会进一步破坏组织结构，促进炎症和肿瘤的发生。

4. 干预组织的再生能力：当干细胞或祖细胞进入衰老状态时，由于细胞周期抑制蛋白(如p16和p21)的上调，这些细胞无法再发挥支持组织提供新细胞的功能，从而限制了组织的再生能力。同时，衰老细胞还可能通过分泌某些因子促进重编程到胚胎状态，这在一定程度上有利于组织再生，但同时也可能有利于肿瘤的发展。

综上所述，细胞衰老的生物学后果具有复杂性和多样性，既可能带来有益的影响，也可能导致有害的后果。因此，在研究和应用细胞衰老的过程中，需要综合考虑其不同的生物学功能和后果，以实现更好的应用效果。